Selon une étude menée par des chercheurs du RIKEN, le risque de cancer gastrique est considérablement amplifié par la présence d’un microbe spécifique de l’estomac, H. pylori, et de variantes rares dans neuf gènes. Cette recherche suggère la possibilité de traitements antibiotiques ciblés pour réduire le risque chez les individus génétiquement sensibles.
En travaillant en tandem, un microbe de l’estomac et des variantes rares trouvées dans neuf gènes augmentent considérablement le risque de cancer gastrique au cours de la vie.
Des chercheurs du RIKEN ont découvert que la génétique a une plus grande influence sur le développement du cancer gastrique – la quatrième cause de décès par cancer dans le monde – que ce que l’on pensait jusqu’à présent.
En 2013, l’actrice Angelina Jolie a fait sensation en annonçant qu’elle avait subi une double mastectomie à titre préventif contre le cancer du sein et de l’ovaire, qui avait entraîné la mort de sa mère, de sa grand-mère et de sa tante.
Elle a pris cette décision après avoir découvert qu’elle était porteuse d’une variante rare du gène BRCA1 qui augmentait considérablement son risque de développer un cancer du sein. Cette annonce a suscité de nombreux débats sur le rôle de la génétique dans le cancer, sur l’opportunité d’un dépistage et sur les mesures à prendre en fonction de son génome.
Micrographie électronique en fausses couleurs de la bactérie Helicobacter pylori (bleu). Cette bactérie peut infecter la muqueuse de l’estomac et constitue un facteur de risque de cancer gastrique. Les chercheurs du RIKEN ont découvert que certaines variantes génétiques peuvent augmenter considérablement le risque de cancer gastrique en présence de H. pylori. Crédit : Steve Gschmeissner / Science Photo Library
Ce débat n’a pas été jugé directement pertinent pour le cancer gastrique, car la génétique n’était pas connue pour jouer un rôle important dans son développement. On savait plutôt que sa principale cause était une bactérie appelée Helicobacter pylori.
Sommaire
Une infection cancérigène
Environ la moitié des personnes dans le monde ont H. pylori dans l’estomac, ayant le plus souvent acquis la bactérie par contact avec la salive, la plaque dentaire, les vomissures ou les selles d’une autre personne, mais aussi parfois par l’intermédiaire d’aliments ou d’eau contaminés.
La plupart des gens ignorent qu’ils ont la bactérie dans leur estomac car elle ne provoque généralement aucun symptôme. Cependant, dans les années 1980, deux Australiens, Barry Marshall et Robin Warren, ont découvert que la bactérie était à l’origine de la grande majorité des ulcères d’estomac. De nombreux scientifiques ont d’abord rejeté cette affirmation, car elle allait à l’encontre de l’idée reçue selon laquelle les ulcères étaient principalement causés par le stress et d’autres facteurs liés au mode de vie. Toutefois, d’autres travaux ont donné raison à Marshall et Warren, qui ont partagé le prix Nobel pour cette découverte en 2005.
On pensait que le cancer gastrique était principalement causé par la bactérie H. pylori, mais les chercheurs du RIKEN ont découvert que H. pylori, associée à plusieurs variantes génétiques, augmente considérablement la probabilité de contracter un cancer gastrique au cours de la vie.
Par la suite, H. pylori a été associé au cancer gastrique, ce qui lui a valu d’être classé parmi les agents cancérigènes les plus importants, qui comprennent le tabagisme, l’alcool et l’exposition excessive au soleil. Le rôle de la génétique a été considéré comme minime, ne représentant que 1 à 3 % des cas.
Une perspective plus nuancée
Aujourd’hui, Yoshiaki Usui et Yukihide Momozawa du RIKEN Center for Integrative Medical Science et leurs collègues ont montré que la réalité de la situation est plus nuancée. Ils ont découvert que la présence de deux facteurs de risque – l’infection par H. pylori et la présence de certaines variantes génétiques – augmente considérablement la probabilité d’être atteint d’un cancer gastrique au cours de sa vie.
Plus précisément, ils ont constaté que la probabilité qu’une personne soit atteinte d’un cancer gastrique au cours de sa vie était inférieure à 5 %, quel que soit son patrimoine génétique, si elle n’était pas infectée par H. pylori. Ce risque passait à 14 % pour les personnes infectées par H. pylori, mais qui n’étaient pas porteuses de l’une des rares variantes génétiques à haut risque. Mais la véritable surprise a été de constater que pour les personnes porteuses à la fois de H. pylori et de l’une des variantes trouvées dans quatre gènes (y compris la variante dont Angelina Jolie est porteuse), le risque a grimpé à plus de 45 %. Ces résultats ont été publiés dans The New England Journal of Medicine en mars 2023.
« Je me doutais qu’il pouvait y avoir une interaction entre les variantes génétiques et H. pylori sur le risque de cancer gastrique », explique Usui. « Mais l’impact réel était beaucoup plus important que ce que j’avais imaginé.
Yoshiaki Usui est chercheur postdoctoral spécial pour le laboratoire de développement du génotypage au RIKEN Center for Integrative Medical Sciences. Il a obtenu son diplôme à l’université d’Okayama en 2013. Après avoir travaillé comme hématologue-oncologue, il a commencé à faire de la recherche en épidémiologie du cancer au Centre de cancérologie d’Aichi en 2018. En 2020, il a rejoint son laboratoire actuel pour mener des analyses génétiques à grande échelle. Il a obtenu son doctorat à l’université d’Okayama en 2021. Il est actuellement engagé dans la recherche sur le cancer qui combine des perspectives épidémiologiques avec des analyses génétiques à grande échelle. Crédit : RIKEN
Responsabiliser les porteurs de variantes
Cette découverte est porteuse d’espoir pour les personnes porteuses de l’une de ces variantes génétiques : elles peuvent être testées pour H. pylori et, si elles sont infectées, elles peuvent prendre des antibiotiques pour éliminer la bactérie, réduisant ainsi considérablement leur risque de contracter un cancer de l’estomac. Cet aspect intéresse vraiment Momozawa.
« En tant que généticien, une grande partie de mon travail consiste à identifier le risque génétique, et parfois nous ne pouvons fournir qu’une évaluation du risque aux porteurs, ce qui n’est pas très satisfaisant », explique-t-il. « Mais cette fois-ci, nous pouvons fournir un risque génétique et un traitement efficace. C’est l’un des points clés de cette étude ».
Cette découverte fournit également des informations importantes sur la manière dont le cancer gastrique se développe. On sait que H. pylori endommage l’ADN en cassant par endroits son double brin. Parallèlement, quatre des neuf gènes identifiés sont impliqués dans un processus de fixation de l’ADN endommagé. Si l’un des variants à haut risque de ces quatre gènes est présent, le mécanisme de réparation de l’ADN ne fonctionne pas et les cellules reviennent à un autre processus de réparation de l’ADN qui est beaucoup plus susceptible d’introduire des erreurs.
Ainsi, H. pylori endommage l’ADN et les variantes génétiques entraînent l’introduction d’erreurs lors de la réparation de ces dommages. Cela explique le risque élevé de cancer gastrique lorsque les deux facteurs sont présents.
Cette découverte permettra également d’éclairer la recherche sur d’autres cancers. Sur les neuf gènes à haut risque de cancer gastrique (APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDH1, MLH1, MSH2, MSH6 et PALB2), certains, comme BRCA1 et BRCA2, ont été associés au cancer du sein, de l’ovaire, de la prostate et du pancréas, tandis que MLH1, MSH2 et MSH6 augmentent le risque de cancer colorectal.
Yukihide Momozawa est le chef d’équipe du laboratoire de développement du génotypage au RIKEN Center for Integrative Medical Sciences. Il est diplômé du département des sciences médicales vétérinaires de l’université de Tokyo. Il a passé cinq ans en tant que postdoc dans l’unité de génomique animale de l’université de Liège, en Belgique, avec le professeur Michel Georges. Il a rejoint son laboratoire actuel en tant que chercheur en 2012 et est devenu chef d’équipe en 2015. Il s’intéresse à l’utilisation de l’information génétique pour améliorer la santé humaine et animale, qui peut être révélée par des analyses génétiques à grande échelle avec des collègues du RIKEN et d’autres collaborateurs divers. Crédit : RIKEN
Différences régionales
Pour réaliser cette étude, l’équipe a analysé des échantillons d’ADN de près de 12 000 patients atteints de cancer gastrique et de plus de 44 000 personnes sans cancer, en s’appuyant sur deux cohortes japonaises. Mais comme H. pylori est plus répandu en Asie de l’Est et que la souche de la région est particulièrement virulente, les résultats pourraient être beaucoup moins spectaculaires dans d’autres régions. Usui suppose que si la même étude avait été menée aux États-Unis ou en Europe, les différences dans les risques de cancer gastrique auraient été trop faibles pour être détectées. Cela souligne l’importance de mener des études génétiques dans différentes régions.
Commentant l’étude, le lauréat du prix Nobel Barry Marshall, de l’université d’Australie occidentale, déclare : « Cette étude historique de Momozawa et al. m’a convaincu que H. pylori est le détonateur de toutes sortes d’agents cancérigènes, qu’ils soient environnementaux ou génomiques. En bref, H. pylori aggrave tout. Bien pire ».
Référence : « Helicobacter pylori, Homologous-Recombination Genes, and Gastric Cancer » par Yoshiaki Usui, M.D., Ph.D., Yukari Taniyama, Ph.D., Mikiko Endo, B.Sc., Yuriko N. Koyanagi, M.D., Ph.D., Yumiko Kasugai, M.M.Sc., Isao Oze, M.D., Ph.D., Hidemi Ito, M.D., Ph.D., M.P.H., Issei Imoto, M.D., Ph.D., Tsutomu Tanaka, M.D., Ph.D., Masahiro Tajika, M.D., Yasumasa Niwa, M.D., Ph.D., Yusuke Iwasaki, M.E., Tomomi Aoi, B.Sc., Nozomi Hakozaki, Sadaaki Takata, B.Sc., Kunihiko Suzuki, Chikashi Terao, M.D., Ph.D., Masanori Hatakeyama, M.D., Ph.D., Makoto Hirata, M.D., Ph.D., Kokichi Sugano, M.D., Ph.D., Teruhiko Yoshida, M.D., Ph.D., Yoichiro Kamatani, M.D., Ph.D., Hidewaki Nakagawa, M.D., Koichi Matsuda, M.D., Ph.D., Yoshinori Murakami, M.D., Ph.D., Amanda B. Spurdle, Ph.D., Keitaro Matsuo, M.D., Ph.D. et Yukihide Momozawa, D.V.M., Ph.D., 30 mars 2023, The New England Journal of Medicine.
DOI : 10.1056/NEJMoa2211807