Des scientifiques ont conçu des bactéries pour produire du pN-Phe, un acide aminé non standard qui pourrait avoir des applications médicales. Les travaux futurs permettront d’optimiser ce processus et d’explorer son potentiel dans les vaccins et les immunothérapies.
Les résultats, qui ont été publiés dans la revue Nature Chemical Biology, jettent les bases du développement futur de vaccins et d’immunothérapies uniques.
Les acides aminés sont les éléments fondamentaux des protéines, essentiels au fonctionnement optimal des structures biologiques. Les protéines de toutes les formes de vie sont composées de 20 acides aminés principaux. Cependant, la nature offre une variété impressionnante de plus de 500 acides aminés distincts. En outre, une pléthore d’acides aminés synthétiques a été créée par l’ingéniosité humaine. Ces acides aminés alternatifs sont prometteurs pour le développement de produits pharmaceutiques et de traitements thérapeutiques innovants.
Des chercheurs de l’université du Delaware, dans le laboratoire d’Aditya Kunjapur, professeur adjoint au département d’ingénierie chimique et biomoléculaire du College of Engineering, ont conçu des bactéries pour synthétiser un acide aminé contenant un groupe fonctionnel rare dont d’autres ont montré qu’il avait des implications dans la régulation de notre système immunitaire. Les chercheurs ont également appris à une seule souche bactérienne à créer l’acide aminé et à le placer sur des sites spécifiques au sein de protéines cibles. Ces résultats, publiés dans Nature Chemical Biology, constituent une base pour le développement futur de vaccins et d’immunothérapies uniques.
Le laboratoire Kunjapur utilise des outils de biologie synthétique et de génie génétique pour créer des micro-organismes capables de synthétiser différents types de composés et de molécules, en particulier ceux dont les groupes fonctionnels ou les propriétés ne sont pas bien représentés dans la nature.
Dans cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur la para-nitro-L-phénylalanine (pN-Phe), un acide aminé non standard qui ne fait pas partie des vingt acides aminés standard et qui n’a pas été observé dans la nature. D’autres groupes de recherche ont utilisé la pN-Phe comme outil pour stimuler le système immunitaire à réagir à des protéines qu’il ignore habituellement.
« Le groupe fonctionnel chimique nitro possède des propriétés précieuses et a été sous-exploré par les personnes qui tentent de recâbler le métabolisme », a déclaré M. Kunjapur. « Le pN-Phe a également une belle histoire dans la littérature – il peut être ajouté à une protéine provenant d’une souris, renvoyé à des souris, et le système immunitaire ne tolérera plus la version originale de cette protéine. Cette capacité est prometteuse pour le traitement ou la prévention des maladies causées par des protéines indésirables sur lesquelles le système immunitaire a du mal à se fixer. »
Les méthodes d’expansion du code génétique ont permis aux chercheurs d’augmenter l' »alphabet » des acides aminés disponibles codés par l’ADN. En associant les techniques d’ingénierie métabolique à l’expansion du code génétique, les chercheurs ont pu créer un système qui produit des protéines nitrées de manière autonome.
« En raison de la chimie du groupe fonctionnel nitro, l’acide aminé que nous avons choisi comme cible pour ce projet n’était pas conventionnel, et de nombreux scientifiques dans notre domaine n’auraient peut-être pas pensé qu’il pouvait être fabriqué par biosynthèse », a déclaré Kunjapur.
La prochaine étape de cette recherche consistera à optimiser les méthodes utilisées pour synthétiser de plus grandes quantités de protéines nitrées et à étendre ces travaux à d’autres micro-organismes. L’objectif à long terme est d’affiner cette plateforme pour des applications liées aux vaccins ou aux immunothérapies, efforts qui sont soutenus par le prix AIChE Langer 2021 de Kunjapur et le Director’s New Innovator Award 2022 des National Institutes of Health. Pour soutenir davantage cet objectif à long terme, M. Kunjapur et Neil Butler, doctorant et premier auteur de cet article, ont cofondé Nitro Biosciences.
« Je pense que les implications sont intéressantes, dans la mesure où l’on peut prendre le métabolisme central d’une bactérie, sa capacité à produire différents composés, et avec quelques modifications, on peut étendre son répertoire chimique », a déclaré Butler. « La fonctionnalité nitro est rare en biologie et absente des 20 acides aminés standard, mais nous avons montré que le métabolisme bactérien est suffisamment malléable pour pouvoir être recâblé afin de créer et d’intégrer cette fonctionnalité.
Kunjapur ajoute : « Les bactéries sont des vecteurs de médicaments potentiellement utiles. Nous pensons avoir créé un outil qui pourrait tirer parti de la capacité des bactéries à produire des antigènes cibles dans l’organisme et exploiter la capacité de la nitration à mettre en lumière ces antigènes en même temps. »
Référence : « A platform for distributed production of synthetic nitrated proteins in live bacteria » par Neil D. Butler, Sabyasachi Sen, Lucas B. Brown, Minwei Lin et Aditya M. Kunjapur, 15 mai 2023, Nature Chemical Biology.
DOI: 10.1038/s41589-023-01338-x
Cette recherche a été financée par une subvention de la National Science Foundation.