Des scientifiques ont mené une étude approfondie sur les interactions entre l’ApoE, une protéine impliquée dans le transport du cholestérol, et l’héparane sulfate, une molécule de sucre à la surface des cellules, toutes deux liées à la maladie d’Alzheimer. Leurs conclusions, qui mettent l’accent sur l’importance d’une modification spécifique de l’héparane sulfate, indiquent une cible médicamenteuse potentielle pour ralentir la progression de la maladie : les enzymes connues sous le nom d’héparane sulfate 3-O transférases. Crédit : Dylan Mah
Chunyu Wang, professeur de sciences biologiques au Rensselaer Polytechnic Institute, a complété ses recherches sur la maladie d’Alzheimer en publiant ses derniers résultats dans la revue Angewandte Chemie.
Avec son équipe, dont le premier auteur et doctorant de Rensselaer, Dylan Mah, Wang a réalisé l’analyse la plus approfondie à ce jour de la relation entre l’apolipoprotéine E (ApoE) et le sulfate d’héparane (HS). L’ApoE est une protéine qui se lie aux graisses pour faciliter le transport du cholestérol dans l’organisme, tandis que le sulfate d’héparane est une molécule de sucre située à la surface des cellules, cruciale pour la communication cellulaire. Une variante de l’ApoE, l’ApoE4, constitue le risque génétique le plus important pour la maladie d’Alzheimer à début tardif.
Chunyu Wang. Crédit : Rensselaer Polytechnic Institute
« Il est extrêmement intéressant d’explorer les raisons pour lesquelles l’ApoE4 peut augmenter le risque d’Alzheimer », a déclaré Wang.
L’équipe de Wang a étudié non seulement l’ApoE4, mais aussi l’ApoE3, le génotype ApoE le plus courant, ainsi que deux isoformes protectrices, l’ApoE2 et l’ApoE Christchurch. Ils ont découvert que la modification 3-O-sulfo (3-O-S) du HS était importante pour les interactions ApoE/HS. Toutes les isoformes de l’ApoE reconnaissent le 3-O-S, mais les différences dans la force de leurs interactions sont en corrélation avec le risque de maladie d’Alzheimer.
« Dans l’expérience initiale du réseau de glycanes, qui est essentiellement une puce contenant une collection de différents oligosaccharides de sulfate d’héparane, nous avons fait circuler l’ApoE dessus », a déclaré Mah. « Nous avons été très surpris de constater que le modèle de liaison était très similaire à celui de la protéine Tau. Elle se lie très bien aux structures 3-O sulfatées ».
La protéine Tau est impliquée dans de nombreuses maladies neurogénératives, dont la maladie d’Alzheimer.
Les résultats de l’équipe indiquent une nouvelle cible médicamenteuse potentielle pour ralentir la progression de la maladie : les enzymes responsables de la sulfatation, appelées héparane sulfate 3-O transférases.
L’équipe prévoit ensuite d’approfondir l’interaction ApoE/HS en développant un modèle structurel 3D de l’interaction ApoE-HS et en examinant cette interaction dans des cultures cellulaires et des modèles animaux.
« La maladie d’Alzheimer est très complexe et comporte de nombreux aspects », a déclaré Wang. « Plus je l’étudie, plus elle devient intéressante.
« En fin de compte, nous voulons prévenir ou atténuer suffisamment les symptômes de la maladie d’Alzheimer pour que les gens puissent continuer à vivre de manière indépendante », a ajouté Mah. « Comprendre le fonctionnement de la maladie au niveau moléculaire est vraiment essentiel pour trouver de nouveaux traitements.
« Avec le vieillissement de la population, les recherches du Dr Wang sur la maladie d’Alzheimer sont de plus en plus importantes », a déclaré Deepak Vashishth, directeur du Shirley Ann Jackson, Ph.D. Center for Biotechnology and Interdisciplinary Studies de Rensselaer, dont le Dr Wang est membre. « L’identification d’une nouvelle cible médicamenteuse potentielle pour lutter contre cette maladie progressive est extrêmement intéressante non seulement pour les six millions de patients aux États-Unis, mais aussi pour leurs familles et les personnes qui s’occupent d’eux.
Référence : « Apolipoprotein E Recognizes Alzheimer’s Associated 3-O Sulfation of Heparan Sulfate » par Dylan Mah, Dr. Yanan Zhu, Dr. Guowei Su, Prof. Jing Zhao, Dr. Xuehong Song, Dr. Eduardo Stancanelli, Dr. Yongmei Xu, Prof. Fuming Zhang, Prof. Robert J. Linhardt, Prof. Jian Liu, Lianchun Wang et Prof. Chunyu Wang, 4 avril 2023, Angewandte Chemie International Edition.
DOI : 10.1002/anie.202212636
Wang et Mah ont été rejoints dans leurs recherches par Ashely Canning, James Gibson, Fuming Zhang et Robert J. Linhardt du Rensselaer Polytechnic Institute. Yongmei Xu, Xuehong Song et Lianchun Wang de l’Université de Floride du Sud ont contribué à ces travaux, de même que Guowei Su et Jian Liu de Glycan Therapeutics, Jing Zhao de l’Université agricole de Chine et Yongmei Xu, Eduardo Stancanelli et Jian Liu de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill.