Illustration de la bactérie Clostridioides difficile avec des flagelles péritriches. Les scientifiques ont découvert un double mécanisme chez C. diff qui renforce sa résistance aux antibiotiques, ce qui pourrait ouvrir la voie à des stratégies de traitement plus efficaces contre les bactéries résistantes.
Une espèce de bactérie intestinale ordinaire que nous portons tous se développe lorsque la flore intestinale est détruite par un traitement antibiotique. Cette bactérie étant naturellement résistante à de nombreux antibiotiques, elle pose des problèmes, en particulier dans les établissements de santé. Une étude menée par l’université de Lund, en Suède, montre maintenant comment deux mécanismes moléculaires peuvent agir ensemble pour rendre la bactérie encore plus résistante. « Grâce à ces connaissances, nous espérons pouvoir concevoir des médicaments encore meilleurs », explique Vasili Hauryliuk, maître de conférences à l’université de Lund, qui a dirigé l’étude.
La menace que représentent les bactéries résistantes aux antibiotiques est aussi connue que grave. L’année dernière, The Lancet a rapporté que l’on estimait à 1,27 million le nombre de personnes décédées en 2019 à la suite d’une infection bactérienne qui ne pouvait pas être traitée avec les médicaments existants. Pour faire face à cette menace, il est essentiel de comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents.
Lors d’un traitement antibiotique, la flore intestinale normale est perturbée, ce qui offre une opportunité aux bactéries pathogènes résistantes aux antibiotiques qui sont autrement supprimées par la compétition avec les « bonnes » bactéries de l’intestin. L’une des espèces bactériennes les plus problématiques est Clostridioides difficile, C. diff. Elle se trouve dans nos intestins, résiste aux traitements antibiotiques et peut provoquer de graves infections diarrhéiques. La capacité de la bactérie à créer des spores signifie qu’elle se propage facilement et pose donc des problèmes dans les établissements de santé, entraînant à la fois une augmentation de la mortalité et une prolongation des temps de traitement.
« Dans ce cas, au lieu de vous sauver, l’antibiotique favorise une infection bactérienne secondaire », explique Vasili Hauryliuk.
« On sait que le risque d’infection par C. diff augmente après un traitement par un antibiotique appelé clindamycine, mais on n’en connaissait pas la raison. Nos recherches ont montré qu’une nouvelle protéine transmet la résistance à la classe d’antibiotiques à laquelle appartient la clindamycine », explique Obana Nozomu, professeur adjoint à l’université de Tsukuba et l’un des chercheurs à l’origine de l’étude.
Le mécanisme de résistance de C. diff a été étudié dans le cadre d’une collaboration internationale entre des chercheurs de Suède, du Japon, du Royaume-Uni, des États-Unis, d’Estonie et d’Allemagne, et les résultats de cette étude ont été publiés dans Nucleic Acids Research. Les chercheurs ont identifié une nouvelle protéine responsable de la résistance. Cette protéine agit sur le ribosome, l’usine moléculaire qui produit les protéines de la bactérie et lui confère ses capacités. Le ribosome est l’une des principales cibles des antibiotiques : si les protéines ne peuvent pas être synthétisées, la bactérie ne se développe pas, ne se reproduit pas et ne provoque pas d’infection.
« Cette protéine nouvellement découverte expulse la molécule antibiotique du ribosome. Nous avons également constaté qu’elle se combine avec un autre facteur de résistance. Le second modifie chimiquement le ribosome pour que les molécules d’antibiotiques s’y lient moins étroitement. La résistance extra-puissante est le résultat de deux mécanismes, deux facteurs, qui se combinent et donnent ainsi à la bactérie ses « super-pouvoirs » contre les antibiotiques », explique Gemma C. Atkinson, maître de conférences à l’université de Lund et co-auteur de l’article.
Les chercheurs ont utilisé la microscopie électronique cryogénique pour étudier les mécanismes de résistance aux antibiotiques au niveau moléculaire. Ces connaissances ouvrent la voie à de nouvelles stratégies de traitement contre la résistance et les infections causées par les bactéries.
« Il y a quelques années, le laboratoire d’Andrew G. Myers de l’université de Harvard a mis au point une nouvelle génération d’antibiotiques se liant au ribosome, connue sous le nom d’iboxamycine. Il s’agit d’un médicament très puissant qui élimine les bactéries C. diff « ordinaires ». Les résultats de cette étude montrent toutefois que les souches de C. diff qui présentent les deux facteurs de résistance sont malheureusement également résistantes à cet antibiotique. Cela signifie qu’il est nécessaire de concevoir des molécules antibiotiques qui se lient encore plus étroitement afin de vaincre ce type de résistance. Nous collaborons désormais avec le groupe Myers dans cette direction », explique Vasili Hauryliuk.
Cette étude a également révélé que certains antibiotiques ciblant le ribosome induisent la production du facteur de résistance. Cela pourrait également fournir des indices pour la conception de nouvelles molécules antibiotiques, puisque la résistance ne peut pas être induite si les facteurs de résistance ne sont pas synthétisés.
Référence : « Genome-encoded ABCF factors implicated in intrinsic antibiotic resistance in Gram-positive bacteria : VmlR2, Ard1 et CplR » par Nozomu Obana, Hiraku Takada, Caillan Crowe-McAuliffe, Mizuki Iwamoto, Artyom A Egorov, Kelvin J Y Wu, Shinobu Chiba, Victoriia Murina, Helge Paternoga, Ben I C Tresco, Nobuhiko Nomura, Andrew G Myers, Gemma C Atkinson, Daniel N Wilson et Vasili Hauryliuk, 23 mars 2023, Nucleic Acids Research.
DOI : 10.1093/nar/gkad193
L’étude a été réalisée grâce au financement du Conseil suédois de la recherche, de la Société suédoise du cancer, de la Fondation Knut et Alice Wallenberg, du Conseil européen de la recherche, des National Institutes of Health et des conseils de la recherche d’Estonie et d’Allemagne.