Selon une étude de la Weill Cornell Medicine, les cancers peuvent altérer la fonction hépatique, provoquant une inflammation et une accumulation de graisses. Cette découverte ouvre la voie à de nouveaux tests et traitements pour détecter et inverser ce processus.
Une étude de la Weill Cornell Medicine a mis en lumière un mécanisme de survie utilisé par les cancers, qui émettent souvent des molécules dans la circulation sanguine qui provoquent des changements préjudiciables au foie. Ces modifications font passer le foie dans un état d’inflammation, entraînant une accumulation de graisse et entravant ses capacités normales de détoxification. La recherche révèle des pistes potentielles pour le développement de nouveaux tests diagnostiques et de traitements permettant de détecter et d’inverser ce processus.
L’étude, qui a été récemment publiée dans la revue Nature, a découvert que divers types de tumeurs situées à l’extérieur du foie peuvent induire à distance des altérations du foie qui imitent la stéatose hépatique. Cette transformation est provoquée par la sécrétion de vésicules et de particules extracellulaires (VPE) chargées d’acides gras. Ce mécanisme a été mis en évidence à la fois dans des modèles animaux de cancer et dans le foie de patients atteints de cancer.
« Nos résultats montrent que les tumeurs peuvent entraîner des complications systémiques importantes, notamment des maladies du foie, mais ils suggèrent également que ces complications peuvent être traitées par de futurs traitements », a déclaré le Dr David Lyden, co-auteur principal de l’étude, professeur de cardiologie pédiatrique Stavros S. Niarchos et professeur de pédiatrie et de biologie cellulaire et du développement à la Weill Cornell Medicine.
Les PVE dérivées de cellules tumorales induisent l’accumulation de gouttelettes lipidiques dans le foie de souris. Vert, gouttelettes lipidiques. Bleu, DAPI. Crédit : Gang Wang, Jianlong Li, David Lyden
Au cours des deux dernières décennies, le Dr Lyden, qui est également membre de l’Institut Gale et Ira Drukier pour la santé des enfants et du Centre du cancer Sandra et Edward Meyer de la Weill Cornell Medicine, et son groupe de recherche ont étudié les effets systémiques des cancers. Ces effets reflètent les stratégies spécifiques que les cancers utilisent pour assurer leur survie et accélérer leur progression. Dans leurs travaux publiés en 2015, par exemple, l’équipe a découvert que les cancers du pancréas sécrètent des molécules encapsulées dans des vésicules extracellulaires qui voyagent dans la circulation sanguine, sont absorbées par le foie et préparent l’organe à soutenir la croissance de nouvelles tumeurs métastatiques.
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont découvert un ensemble différent de modifications du foie causées par des cellules cancéreuses éloignées qu’ils ont observées dans des modèles animaux de cancer des os, de la peau et du sein qui se métastasent dans d’autres organes, mais pas dans le foie. La principale conclusion de l’étude est que ces tumeurs induisent l’accumulation de molécules de graisse dans les cellules hépatiques, reprogrammant ainsi le foie d’une manière qui ressemble à l’affection liée à l’obésité et à l’alcool connue sous le nom de maladie du foie gras.
L’équipe a également observé que les foies reprogrammés présentent des niveaux élevés d’inflammation, marqués par des niveaux élevés de facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α), et de faibles niveaux d’enzymes de métabolisation des médicaments appelées cytochrome P450, qui décomposent les molécules potentiellement toxiques, y compris de nombreuses molécules médicamenteuses. La réduction observée des niveaux de cytochrome P450 pourrait expliquer pourquoi les patients atteints de cancer deviennent souvent moins tolérants à la chimiothérapie et à d’autres médicaments au fur et à mesure que leur maladie progresse.
Les chercheurs ont attribué cette reprogrammation du foie aux PVE libérés par les tumeurs distantes et porteurs d’acides gras, en particulier d’acide palmitique. Lorsqu’il est absorbé par les cellules immunitaires résidentes du foie appelées cellules de Kupffer, le chargement d’acides gras déclenche la production de TNF-α, ce qui entraîne la formation d’une stéatose hépatique.
Bien que les chercheurs aient principalement utilisé des modèles animaux de cancers dans leur étude, ils ont observé des changements similaires dans les foies de patients atteints d’un cancer du pancréas récemment diagnostiqué et qui ont développé par la suite des métastases non hépatiques.
« L’une de nos observations les plus frappantes est que cette stéatose hépatique induite par la PVE ne s’accompagne pas de métastases hépatiques, ce qui suggère que la stéatose hépatique et la préparation du foie aux métastases sont des stratégies distinctes que les cancers utilisent pour manipuler la fonction hépatique », a déclaré le Dr Gang Wang, associé postdoctoral dans le laboratoire Lyden, coauteur de l’étude. Le Dr Jianlong Li, collaborateur scientifique du laboratoire Lyden, est également coauteur de l’étude.
Les scientifiques pensent que la stéatose hépatique favorise les cancers en partie en transformant le foie en une source d’énergie à base de lipides qui alimente la croissance du cancer.
« Nous observons dans les cellules hépatiques non seulement une accumulation anormale de graisse, mais aussi une modification du traitement normal des lipides, de sorte que les lipides produits sont plus avantageux pour le cancer », a déclaré le Dr Robert Schwartz, co-auteur principal de l’étude, professeur agrégé de médecine dans la division de gastro-entérologie et d’hépatologie, membre du Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine et hépatologue au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Ce n’est peut-être pas le seul avantage que les cancers tirent de cette altération du foie. « Il existe également des molécules cruciales impliquées dans la fonction des cellules immunitaires, mais leur production est altérée dans ces foies gras, ce qui laisse supposer que cette condition peut également affaiblir l’immunité anti-tumorale », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Haiying Zhang, professeur adjoint de biologie cellulaire et développementale en pédiatrie à la Weill Cornell Medicine.
Les chercheurs ont pu atténuer ces effets systémiques des tumeurs sur le foie en mettant en œuvre des stratégies telles que le blocage de la libération d’EVP tumoraux, l’inhibition du conditionnement de l’acide palmitique dans les EVP tumoraux, la suppression de l’activité du TNF-α ou l’élimination des cellules de Kupffer dans les modèles animaux expérimentaux. Les chercheurs étudient plus avant la possibilité de mettre en œuvre ces stratégies chez des patients humains afin de bloquer les effets à distance des tumeurs sur le foie et d’explorer la possibilité d’utiliser la détection de l’acide palmitique dans les PVE tumorales circulant dans le sang comme un signe d’alerte potentiel d’un cancer à un stade avancé.
Référence : « Tumour extracellular vesicles and particles induce liver metabolic dysfunction » par Gang Wang, Jianlong Li, Linda Bojmar, Haiyan Chen, Zhong Li, Gabriel C. Tobias, Mengying Hu, Edwin A. Homan, Serena Lucotti, Fengbo Zhao, Valentina Posada, Peter R. Oxley, Michele Cioffi, Han Sang Kim, Huajuan Wang, Pernille Lauritzen, Nancy Boudreau, Zhanjun Shi, Christin E. Burd, Jonathan H. Zippin, James C. Lo, Geoffrey S. Pitt, Jonathan Hernandez, Constantinos P. Zambirinis, Michael A. Hollingsworth, Paul M. Grandgenett, Maneesh Jain, Surinder K. Batra, Dominick J. DiMaio, Jean L. Grem, Kelsey A. Klute, Tanya M. Trippett, Mikala Egeblad, Doru Paul, Jacqueline Bromberg, David Kelsen, Vinagolu K. Rajasekhar, John H. Healey, Irina R. Matei, William R. Jarnagin, Robert E. Schwartz, Haiying Zhang et David Lyden, 24 mai 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06114-4