Des chercheurs de l’école de médecine de l’UNC utilisent la génomique évolutive pour comprendre les maladies humaines. Ils se concentrent sur les gènes inchangés et fortement contraints au cours de l’évolution des mammifères. Cette nouvelle perspective permet de relier les troubles psychiatriques et neurologiques à des altérations de ces gènes. Cela pourrait permettre de mieux comprendre divers troubles mentaux et éventuellement permettre aux chercheurs d’atténuer les effets des maladies génétiques en manipulant certaines séquences d’ADN.
Une équipe de scientifiques a créé un nouveau manuel que les chercheurs peuvent utiliser pour en savoir plus sur les origines des maladies humaines à haut risque génétique.
Des centaines d’études scientifiques ont été menées au fil des ans pour trouver les gènes qui sous-tendent les traits humains communs, de la couleur des yeux à l’intelligence en passant par les maladies physiques et mentales.
Patrick Sullivan, MD, FRANZCP, Yeargan Distinguished Professor of Psychiatry and Genetics à l’école de médecine de l’Université de Caroline du Nord (UNC), et le Psychiatric Genomic Consortium ont produit un nouveau dossier pour la revue Science, afin de donner aux chercheurs une autre façon de comprendre les maladies humaines, en utilisant la puissance de la génomique évolutive.
« C’est un outil qui peut nous donner beaucoup d’indications importantes sur les maladies humaines », a déclaré Sullivan, qui est également professeur à l’Institut Karolinska de Stockholm, en Suède. « Si nous pouvons plonger profondément dans votre génome, nous pouvons avoir une idée de vos ancêtres, humains et non humains, et observer l’impact de plusieurs millions d’années d’évolution sur vous.
La plupart des cellules de l’organisme possèdent 46 chromosomes, regroupés en 23 paires. Chaque chromosome est constitué d’une chaîne d’acide désoxyribonucléique (ADN), le matériel génétique qui fournit les instructions nécessaires à la croissance et au fonctionnement de l’organisme. Crédit : Consortium de génomique psychiatrique
Ce qui fait de nous des mammifères
Tous les organismes vivants de la planète possèdent de l’ADN. Ce matériel autoreproductible sert de schéma directeur pour la production de certaines molécules dans les organismes, telles que les protéines. Il n’est pas surprenant que l’homme et son plus proche parent, le chimpanzé, partagent 98,8 % du matériel génétique.
Si certains de nos gènes ont évolué au fil du temps, d’autres sont restés identiques tout au long du processus d’évolution des mammifères. En termes scientifiques, il s’agit de gènes « très contraints ». Certains gènes humains présentent une étonnante similitude génétique avec les souris, les vaches, les chiens, les chats, les chauves-souris et les dauphins dans de nombreuses régions du génome.
Ce sont les gènes qui nous unissent en tant que mammifères. Comme ces gènes ont subi une « épreuve du feu » tout au long de l’histoire de l’évolution, ces régions génétiques non modifiées doivent jouer un rôle fondamental dans la santé et la constitution génétique de l’organisme, selon Sullivan.
Patrick Sullivan, MD, FRANZCP. Crédit : Département de psychiatrie de l’UNC
« Certains gènes très contraignants peuvent produire des protéines qui sont presque identiques chez nous et chez la souris », explique Patrick Sullivan. « C’est fou parce qu’il y a probablement 60 millions d’années d’évolution entre nous et la souris. Et pourtant, cette protéine n’a pas changé, ce qui nous permet d’en déduire qu’elle fait quelque chose de très important. »
Il peut être plus simple de voir le travail de nos gènes communs lorsque nous faisons un zoom arrière pour avoir une vision plus globale.
L’homme et les autres mammifères partagent des structures anatomiques, telles que le cœur à quatre cavités, les poumons, les poils (ou la fourrure), le squelette et les glandes mammaires productrices de lait. Nous partageons également des processus fondamentaux similaires à plus petite échelle, notamment l’embryologie, la croissance et la division des cellules, ainsi que le développement et le fonctionnement des synapses qui transmettent les substances chimiques neurologiques à travers notre corps et notre cerveau.
Tous ces éléments sont formés par nos régions génétiques communes. Par conséquent, si l’un de ces gènes qui constituent les bases d’un mammifère est modifié ou supprimé, cela pourrait avoir des effets négatifs sur l’organisme.
Une nouvelle façon d’envisager la santé mentale et physique de l’homme
Si un patient souffre d’un trouble cérébral neurologique ou de certains troubles psychiatriques, les chercheurs sont en mesure de remonter jusqu’à lui et de constater que cette personne a reçu un « gros coup » sur l’un des gènes très contraignants qui sont essentiels au système nerveux, à la structure du cerveau ou aux synapses.
De nombreux chercheurs se sont appuyés sur l’étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) pour déterminer où se situe le risque génétique d’une maladie dans le génome. En utilisant des techniques génomiques et des échantillons de grande taille, les chercheurs peuvent analyser l’ensemble du génome de nombreuses populations pour trouver des variations génétiques, telles que des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP), associées à une maladie ou à un trait.
Même s’il est important de savoir où ces variations sont situées dans le génome, il est également utile de savoir comment ou pourquoi ces variations génétiques se sont produites en premier lieu. M. Sullivan espère que d’autres chercheurs utiliseront ce nouveau document très complet pour parvenir à leurs propres conclusions concernant la génétique sous-jacente à diverses maladies humaines.
« Il s’avère qu’un grand nombre de caractéristiques cérébrales sont en fait très conservées », a déclaré M. Sullivan, qui est directeur de l’Institut de prévention du suicide de l’UNC au sein du département de psychiatrie. « Ce projet de recherche m’a permis de mieux comprendre le génome et sa structure. Je m’en sers maintenant en permanence pour essayer de comprendre la schizophrénie, le suicide, la dépression et les troubles de l’alimentation ».
Ce que cela signifie pour la recherche future
Comme on peut l’imaginer, le développement réussi d’un être humain nécessite un travail important de la part des protéines et des séquences d’ADN. Deux courtes régions de notre ADN, appelées « enhancers » et « promoteurs », jouent un rôle particulièrement important dans la régulation de notre ADN.
La création d’un gène humain est comparable à une usine qui produit des beignets. Les activateurs de régulation sont responsables du contrôle de la quantité de pâte qui sort de la machine et qui se retrouve sur la plaque de cuisson. Les promoteurs, quant à eux, contrôlent le moment où la pâte est déversée sur la plaque. À la fin de la journée, vous avez un gène complètement formé.
Des chercheurs comme Sullivan pourraient être en mesure d’entrer dans les séquences d’ADN et d’augmenter ou de diminuer ces activateurs et promoteurs régulateurs pour affecter la quantité de protéines produites par les gènes, dans le but d’atténuer les effets d’une maladie d’origine génétique.
« Il pourrait être possible de toucher la partie en amont qui le contrôle, de manière très douce, pour voir si cela peut réellement aider », déclare Sullivan.
Référence : « Leveraging base-pair mammalian constraint to understand genetic variation and human disease » par Patrick F. Sullivan, Jennifer R. S. Meadows, Steven Gazal, BaDoi N. Phan, Xue Li, Diane P. Genereux, Michael X. Dong, Matteo Bianchi, Gregory Andrews, Sharadha Sakthikumar, Jessika Nordin, Ananya Roy, Matthew J. Christmas, Voichita D. Marinescu, Chao Wang, Ola Wallerman, James Xue, Shuyang Yao, Quan Sun, Jin Szatkiewicz, Jia Wen, Laura M. Huckins, Alyssa Lawler, Kathleen C. Keough, Zhili Zheng, Jian Zeng, Naomi R. Wray, Yun Li, Jessica Johnson, Jiawen Chen, Zoonomia Consortium§. Benedict Paten, Steven K. Reilly, Graham M. Hughes, Zhiping Weng, Katherine S. Pollard, Andreas R. Pfenning, Karin Forsberg-Nilsson, Elinor K. Karlsson, Kerstin Lindblad-Toh, Gregory Andrews, Joel C. Armstrong, Matteo Bianchi, Bruce W. Birren, Kevin R. Bredemeyer, Ana M. Breit, Matthew J. Christmas, Hiram Clawson, Joana Damas, Federica Di Palma, Mark Diekhans, Michael X. Dong, Eduardo Eizirik, Kaili Fan, Cornelia Fanter, Nicole M. Foley, Karin Forsberg-Nilsson, Carlos J. Garcia, John Gatesy, Steven Gazal, Diane P. Genereux, Linda Goodman, Jenna Grimshaw, Michaela K. Halsey, Andrew J. Harris, Glenn Hickey, Michael Hiller, Allyson G. Hindle, Robert M. Hubley, Graham M. Hughes, Jeremy Johnson, David Juan, Irene M. Kaplow, Elinor K. Karlsson, Kathleen C. Keough, Bogdan Kirilenko, Klaus-Peter Koepfli, Jennifer M. Korstian, Amanda Kowalczyk, Sergey V. Kozyrev, Alyssa J. Lawler, Colleen Lawless, Thomas Lehmann, Danielle L. Levesque, Harris A. Lewin, Xue Li, Abigail Lind, Kerstin Lindblad-Toh, Ava Mackay-Smith, Voichita D. Marinescu, Tomas Marques-Bonet, Victor C. Mason, Jennifer R. S. Meadows, Wynn K. Meyer, Jill E. Moore, Lucas R. Moreira, Diana D. Moreno-Santillan, Kathleen M. Morrill, Gerard Muntané, William J. Murphy, Arcadi Navarro, Martin Nweeia, Sylvia Ortmann, Austin Osmanski, Benedict Paten, Nicole S. Paulat, Andreas R. Pfenning, BaDoi N. Phan, Katherine S. Pollard, Henry E. Pratt, David A. Ray, Steven K. Reilly, Jeb R. Rosen, Irina Ruf, Louise Ryan, Oliver A. Ryder, Pardis C. Sabeti, Daniel E. Schäffer, Aitor Serres, Beth Shapiro, Arian F. A. Smit, Mark Springer, Chaitanya Srinivasan, Cynthia Steiner, Jessica M. Storer, Kevin A. M. Sullivan, Patrick F. Sullivan, Elisabeth Sundström, Megan A. Supple, Ross Swofford, Joy-El Talbot, Emma Teeling, Jason Turner-Maier, Alejandro Valenzuela, Franziska Wagner, Ola Wallerman, Chao Wang, Juehan Wang, Zhiping Weng, Aryn P. Wilder, Morgan E. Wirthlin, James R. Xue et Xiaomeng Zhang, 28 avril 2023, Science.
DOI : 10.1126/science.abn2937