Cellules souches germinales de la mouche des fruits, les cellules qui produisent les spermatozoïdes ou les ovules. Crédit Jonathan Nelson/ Institut Whitehead
Le patrimoine génétique de nombreuses espèces, y compris l’homme, contient des éléments cruciaux appelés séquences d’ADN ribosomique (ADNr). En raison de leur caractère hautement répétitif, ces séquences d’ADN ont tendance à réduire leur taille au fil du temps, ce qui entraîne la mort des cellules en cas de réduction excessive. Si cela se produit dans les cellules germinales – les cellules qui donnent naissance aux ovules et aux spermatozoïdes – cela peut entraîner la stérilité et l’extinction potentielle de la lignée de l’individu.
Les scientifiques ont longtemps supposé qu’un mécanisme permettait de préserver notre ADNr au cours des générations successives, maintenant ainsi la fertilité de l’homme et d’autres espèces. Cependant, les spécificités de ce processus n’étaient pas claires jusqu’à récemment. Les nouvelles découvertes de Yukiko Yamashita, membre de l’Institut Whitehead, et du post-doctorant Jonathan Nelson, ont dévoilé un défenseur inattendu de l’ADNr : un rétrotransposon. Avant cette découverte, les rétrotransposons étaient principalement considérés comme des parasites génétiques parce qu’ils semblaient n’exister que pour se répliquer.
Leurs recherches, récemment publiées dans la revue PNAS, expliquent comment ce soi-disant parasite joue en fait un rôle essentiel dans le maintien de l’ADNr et la préservation de la fertilité au fil des générations.
Sommaire
Pourquoi l’ADNr ne disparaît-il pas ?
L’ADNr génère les sous-unités d’ARN des ribosomes, les machines cellulaires qui fabriquent les protéines, les agents essentiels des cellules, en traduisant les gènes. Nos cellules ont besoin de nombreux ribosomes pour fabriquer toutes les protéines dont elles ont besoin pour fonctionner, c’est pourquoi l’ADNr est rempli de copies répétées de la séquence permettant de fabriquer les parties des ribosomes. Le problème avec ce type d’ADN répétitif est qu’il est facile pour la cellule de supprimer accidentellement certaines des répétitions identiques lors de la réplication du génome au cours de la division cellulaire. Au fil du temps, lorsque les cellules subissent de multiples divisions, le nombre de répétitions devrait être de plus en plus faible.
Ce problème serait particulièrement visible dans les cellules des personnes vieillissantes et dans les cellules germinales, les seules cellules qui se transmettent d’une génération à l’autre. Si rien n’aide l’ADNr à récupérer ses répétitions manquantes, chaque nouvelle génération commencera avec moins de répétitions que la précédente, jusqu’à ce qu’une génération n’ait plus assez de répétitions pour produire des cellules germinales viables, et cette population s’éteindra.
Yamashita, qui est également professeur de biologie au Massachusetts Institute of Technology et chercheur au Howard Hughes Medical Institute, étudie l’immortalité des cellules germinales chez les drosophiles mâles (Drosophila melanogaster). En d’autres termes, elle étudie comment les cellules germinales peuvent continuer à produire des spermatozoïdes et des ovules sains sur plusieurs générations d’individus.
Tous les autres types de cellules meurent avec le corps dans lequel elles sont nées, et les génomes de ces cellules peuvent donc subir des dommages au fil du temps – comme la perte de répétitions dans leur ADNr – sans trop de conséquences. Toutefois, les erreurs dans le génome des cellules germinales peuvent s’accumuler au fil des générations, de sorte que les cellules germinales doivent faire particulièrement attention à conserver leur ADNr afin de préserver leur immortalité. Lorsque les cellules germinales perdent trop de répétitions d’ADNr, elles sont capables de les remplacer par de nouvelles répétitions, mais personne ne savait comment elles y parvenaient. Nelson et Yamashita ont entrepris de trouver la réponse.
« L’ADN ribosomique est répétitif et est donc voué à être perdu. La conséquence logique est que nous devrions tous perdre l’ADNr dans nos cellules germinales et que les générations futures disparaîtraient totalement », explique Yamashita. « Comment se fait-il que cela ne se soit pas encore produit ? C’est le genre de question tellement importante qu’on ne la voit même pas au début – on tient pour acquis que quelque chose maintient l’ADNr – mais une fois que nous avons vu que la question se posait, il nous a fallu trouver la réponse. »
Les rétrotransposons : pas si égoïstes après tout
Les chercheurs ont découvert que l’ADNr est restauré à l’aide d’un rétrotransposon, R2. Les rétrotransposons sont des séquences génétiques dont la fonction principale est de se répliquer, même au détriment du reste du génome. Ils ont été qualifiés de parasites génétiques, mais leur comportement est plus proche de celui d’un virus, qui manipule les cellules pour qu’elles fassent des copies de lui-même.
La façon dont un rétrotransposon produit davantage de copies de lui-même consiste à inverser le processus habituel d’expression des gènes. Lorsque l’ADN codant pour un rétrotransposon est lu en ARN, cet ARN peut être relu en ADN. Le rétrotransposon ouvre alors le génome de la cellule et y insère son nouvel ADN, ajoutant ainsi une autre copie de lui-même au génome. Ce processus ne fait pas que gonfler la taille du génome d’une espèce au fil des générations – près de la moitié du génome humain est constitué d’éléments transposables – mais il peut également endommager une cellule individuelle. Lorsqu’un rétrotransposon ouvre le génome, surtout s’il s’insère ensuite au milieu d’une séquence d’ADN nécessaire, cela peut rendre des gènes importants inutilisables.
Cependant, Nelson et Yamashita ont découvert que le rétrotransposon R2, qui copie et s’insère généralement dans l’ADNr de la mouche des fruits, peut également aider les cellules. Dans une cellule qui se divise, il y a deux copies de chaque chromosome, une pour aller dans chacune des nouvelles cellules filles. R2 ouvre les deux copies du chromosome contenant l’ADNr.
Lorsque la cellule tente de réparer ces cassures, la nature répétitive de l’ADNr peut lui faire perdre sa place, de sorte qu’elle coud une partie des répétitions de l’ADNr d’une copie du chromosome dans l’autre copie du chromosome à la place. Cela signifie que l’une des cellules filles se retrouvera avec plus de répétitions dans son ADNr que la cellule d’origine, tandis que l’autre cellule fille aura moins de répétitions. Les cellules germinales peuvent alors protéger leur immortalité en s’assurant que la cellule ayant le plus de répétitions dans son ADNr est celle qui est utilisée pour maintenir la lignée germinale.
Un autre article du laboratoire de Yamashita, publié en 2022, a identifié la manière dont les cellules germinales effectuent cette sélection. Les cellules germinales se divisent de manière asymétrique, de sorte que l’une des nouvelles cellules filles reste une cellule souche germinale, continuant à produire d’autres cellules germinales, et que l’autre cellule fille se différencie ou commence à produire des spermatozoïdes. George Watase, postdoc du laboratoire de Yamashita, et Yamashita ont découvert un gène, qu’ils ont nommé Indra, qui crée une protéine qui s’attache à la copie du chromosome contenant le plus grand nombre de répétitions de l’ADNr. Cette protéine marque la cellule fille contenant ce chromosome pour qu’elle reste une cellule souche, tandis que l’autre cellule fille fabrique des spermatozoïdes.
Les cellules germinales peuvent combiner ces mécanismes, en prélevant des répétitions d’ADNr sur un chromosome pour les donner à un autre, puis en marquant la cellule avec plus de répétitions, afin de reconstituer en permanence le niveau d’ADNr de la lignée germinale. Ainsi, le nombre de répétitions d’ADNr ne devient jamais trop faible dans la population de cellules germinales, ce qui permet de préserver la lignée des cellules et des individus qui les portent.
Les travaux de Nelson et Yamashita montrent que R2 n’est pas simplement un parasite égoïste, mais qu’il joue un rôle central dans ce processus de rajeunissement de l’ADNr de la lignée germinale. Cependant, en tant que rétrotransposon, R2 est également capable de causer des dommages. Nelson a découvert que les cellules germinales gardent R2 inactif, sauf dans les cas où le nombre de répétitions dans l’ADNr est trop faible. De cette manière, les cellules peuvent maximiser les avantages de R2 et minimiser ses dangers, en n’acceptant le risque de dommages qu’en cas de besoin. Cela pourrait permettre à la cellule et au rétrotransposon d’avoir une relation mutuellement bénéfique. Yamashita et Nelson supposent que d’autres éléments transposables peuvent également apporter des avantages inconnus à la cellule.
« De nombreux éléments transposables sont considérés comme existant parce que leur capacité à se répliquer dans le génome est supérieure à la capacité de l’hôte à se défendre contre cette réplication », explique Nelson. « Ces éléments constituent de vastes régions du génome que nous considérons comme non fonctionnelles, mais que se passerait-il si la raison pour laquelle ils sont si nombreux était qu’ils contribuent à une fonction que nous ne comprenons pas encore ?
Références : « Le rétrotransposon R2 maintient les répétitions de l’ADN ribosomique de la drosophile » par Jonathan O. Nelson, Alyssa Slicko et Yukiko M. Yamashita, 30 mai 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI : 10.1073/pnas.2221613120
« Nonrandom sister chromatid segregation mediates rDNA copy number maintenance in Drosophila » par George J. Watase, Jonathan O. Nelson et Yukiko M. Yamashita, 27 juillet 2022, Science Advances.
DOI : 10.1126/sciadv.abo4443