Des chercheurs ont découvert que l’élimination du gène APOE ε4 des neurones de souris entraînait une diminution significative des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, notamment la mort cellulaire et la prolifération de l’enchevêtrement tau. Cette découverte suggère que le gène APOE ε4 joue un rôle important dans le développement de la maladie d’Alzheimer et ouvre la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour traiter la maladie. Crédit : NIA
Des recherches sur des neurones de souris révèlent un nouveau rôle thérapeutique de l’élimination d’une variante génétique pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.
Une étude financée par le NIA révèle que l’élimination d’un facteur de risque génétique dans les neurones réduit les signes pathologiques de la maladie d’Alzheimer chez la souris. Les résultats, publiés dans Nature Aging, suggèrent que l’activité du gène APOE ε4 dans les neurones contribue à la progression de la maladie d’Alzheimer.
Certains facteurs génétiques peuvent augmenter la probabilité de démence, y compris la maladie d’Alzheimer. Le gène de l’apolipoprotéine E (APOE), dont on sait qu’il affecte le risque de maladie d’Alzheimer, est l’un d’entre eux. Ce gène APOE existe sous plusieurs formes, appelées allèles.
L’allèle APOE ε4 est connu comme étant le facteur de risque génétique le plus important pour la maladie d’Alzheimer, mais la manière dont il augmente le risque de la maladie n’est pas bien comprise. Certaines études suggèrent que l’activité de l’APOE ε4 dans les astrocytes, un type de cellule gliale, joue un rôle dans la détérioration du cerveau.
Dans cette étude, une équipe de chercheurs des Gladstone Institutes a examiné l’activité du gène dans les neurones, les cellules qui envoient des signaux dans tout le système nerveux. Par génie génétique, les scientifiques ont retiré le gène APOE ε4 des neurones de souris déjà porteuses d’une variante pathologique de la protéine tau, qui forme souvent des enchevêtrements dommageables dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
L’élimination du gène APOE ε4 des neurones a permis d’inverser la plupart des dommages observés normalement dans le cerveau des souris porteuses de la variante pathologique de la protéine tau. Par exemple, l’élimination du gène APOE ε4 des neurones a réduit la mort cellulaire et la propagation des enchevêtrements dans l’hippocampe, une région du cerveau souvent endommagée par la maladie d’Alzheimer. La maladie entraîne également une perte de myéline, l’isolant qui entoure les nerfs et les aide à envoyer des signaux entre eux. La perte neuronale d’APOE ε4 a augmenté la présence de cellules protectrices et myélinisantes jusqu’aux niveaux observés dans le cerveau de souris témoins saines.
De même, la suppression de l’APOE ε4 neuronale a réduit l’apparition de cellules gliales « réactives » à des niveaux observés dans le cerveau de souris témoins. Dans un cerveau sain, l’un des rôles des cellules gliales est de soutenir les neurones. Dans la maladie d’Alzheimer, ces cellules peuvent devenir malsaines et réactives, ce qui contribue à la neurodégénérescence.
Les chercheurs ont observé une tendance similaire lorsqu’ils ont analysé l’activité génétique des populations de cellules cérébrales associées à la maladie. Ils ont constaté que l’élimination du gène APOE ε4 dans les neurones modifiait l’activité génétique de plusieurs types de cellules cérébrales, les faisant passer d’un état nuisible à un état protecteur.
Cette étude apporte de nouvelles informations sur les cibles thérapeutiques potentielles pour la maladie d’Alzheimer liée à l’APOE ε4 et aide à illustrer comment l’APOE ε4 est impliqué dans de nombreuses caractéristiques de la maladie. D’autres recherches sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle de l’APOE ε4 dans la maladie d’Alzheimer.
Référence : « Neuronal APOE4 removal protects against tau-mediated gliosis, neurodegeneration and myelin deficits » par Nicole Koutsodendris, Jessica Blumenfeld, Ayushi Agrawal, Michela Traglia, Brian Grone, Misha Zilberter, Oscar Yip, Antara Rao, Maxine R. Nelson, Yanxia Hao, Reuben Thomas, Seo Yeon Yoon, Patrick Arriola et Yadong Huang, 20 février 2023, Nature Aging.
DOI: 10.1038/s43587-023-00368-3
L’étude a été financée par le National Institute on Aging.