Une nouvelle étude met en évidence le rôle de cellules cérébrales appelées microglies dans le contrôle de l’anxiété et des comportements obsessionnels compulsifs. Cette recherche réfute l’ancienne idée selon laquelle seuls les neurones contrôlent le comportement et suggère que la communication microglie-neurone est une cible thérapeutique potentielle.
La vague d’anxiété qui a suivi la pandémie reste sans précédent, mais l’origine des troubles liés à l’anxiété, tels que les troubles obsessionnels compulsifs, demeure insaisissable. Dans une nouvelle étude, des scientifiques de l’University of Utah Health ont mis en lumière le rôle crucial d’un type de cellule du cerveau souvent négligé, la microglie, dans la régulation des comportements liés à l’anxiété chez les souris utilisées pour les tests de laboratoire. Cette découverte contraste avec la croyance traditionnelle selon laquelle les neurones, le type de cellule cérébrale prédominant, contrôlent le comportement.
Les chercheurs ont montré que, comme les boutons d’une manette de jeu, certaines populations de microglies activent l’anxiété et les comportements liés aux troubles obsessionnels compulsifs, tandis que d’autres les atténuent. En outre, les microglies communiquent avec les neurones pour provoquer les comportements. Ces résultats, publiés dans la revue Molecular Psychiatry, pourraient déboucher sur de nouvelles approches thérapeutiques ciblées.
Mario Capecchi, professeur émérite, et Naveen Nagajaran, docteur en médecine, Université de l’Utah. Crédit : Charlie Ehlert, Université de l’Utah, Santé
« Une petite dose d’anxiété est bénéfique », déclare le lauréat du prix Nobel Mario Capecchi, professeur distingué de génétique humaine à la Spencer Fox Eccles School of Medicine de l’université de l’Utah et auteur principal de l’étude. L’anxiété nous motive, nous stimule et nous donne ce petit coup de pouce supplémentaire qui nous fait dire « je peux ». Mais une forte dose d’anxiété nous submerge. Nous devenons mentalement paralysés, notre cœur bat plus vite, nous transpirons et la confusion s’installe dans notre esprit ».
Les mécanismes nouvellement identifiés pourraient jouer un rôle important dans le maintien de comportements sains dans des conditions normales. Dans des conditions pathologiques, les mécanismes pourraient conduire à des comportements qui deviennent débilitants, selon Capecchi.
« Ce travail est unique et remet en question le dogme actuel sur le rôle de la microglie dans le cerveau », déclare Naveen Nagajaran, docteur en génétique et en neurosciences à l’Université de la santé et auteur principal de l’étude.
Des scientifiques de l’Université de l’Utah ont découvert l’importance d’un type de cellule mineur dans le cerveau, la microglie, dans le contrôle des comportements liés à l’anxiété. Ces découvertes pourraient déboucher sur de nouvelles approches en matière de thérapies ciblées. Crédit : Charlie Ehlert, Université de la santé de l’Utah
Manipulation de la microglie
Les souris ayant des comportements similaires à ceux de l’OCSD ne peuvent s’empêcher de se toiletter. Elles se lèchent tellement qu’elles perdent leur fourrure et développent des zébrures. Auparavant, l’équipe de Capecchi avait découvert qu’une mutation d’un gène appelé Hoxb8 entraînait chez les souris des signes d’anxiété chronique et un toilettage excessif. De manière inattendue, ils ont identifié que la source de ces comportements était un type de cellule immunitaire appelée microglie. Représentant seulement 10 % des cellules du cerveau, la microglie était considérée comme une « poubelle » du cerveau qui éliminait les neurones mourants – la cellule cérébrale la plus répandue – et les protéines de forme anormale. Leurs découvertes ont également été parmi les premières à révéler que la microglie Hoxb8 jouait un rôle important dans le contrôle du comportement en communiquant avec des circuits neuronaux spécifiques.
Mario Capecchi, professeur émérite, et Naveen Nagajaran, docteur en médecine, Université de l’Utah. Crédit : Charlie Ehlert, Université de l’Utah, Santé
Mais la manière dont la microglie accomplit ces tâches reste un mystère. Pour en savoir plus, Nagajaran s’est tourné vers l’optogénétique, une technique qui combine la lumière laser et le génie génétique. Comme dans un jeu vidéo, il a utilisé le laser pour stimuler des populations spécifiques de microglies dans le cerveau.
À la grande surprise des chercheurs, ils ont pu activer des comportements liés à l’anxiété en appuyant simplement sur un interrupteur. Lorsqu’ils ont utilisé le laser pour stimuler une sous-population, la microglie Hoxb8, les souris sont devenues plus anxieuses. Lorsque le laser a déclenché la microglie Hoxb8 dans d’autres parties du cerveau, les souris se sont toilettées. Le ciblage de la microglie Hoxb8 à un autre endroit a eu des effets multiples : l’anxiété des souris a augmenté, elles se sont toilettées et se sont figées, ce qui est un indicateur de peur. Dès que les scientifiques ont éteint le laser, les comportements se sont arrêtés.
« C’était une grande surprise pour nous », explique Nagarajan. « On pense généralement que seuls les neurones peuvent générer des comportements. Les résultats actuels mettent en lumière une deuxième façon dont le cerveau génère des comportements en utilisant la microglie ». En fait, la stimulation de la microglie par le laser a entraîné une augmentation de l’activité des neurones situés à côté d’elle, ce qui suggère que les deux types de cellules communiquent entre elles pour générer des comportements distincts.
D’autres expériences ont révélé un autre niveau de contrôle par une population de microglies qui n’expriment pas Hoxb8. La stimulation simultanée des microglies « non-Hoxb8 » et Hoxb8 a empêché l’apparition de l’anxiété et des comportements de type OCSD. Ces résultats suggèrent que les deux populations de microglies agissent comme un frein et un accélérateur. Elles s’équilibrent mutuellement dans des conditions normales et induisent un état pathologique lorsque les signaux sont déséquilibrés.
La recherche montre que l’emplacement et le type de microglie sont deux caractéristiques qui semblent importantes pour affiner les comportements d’anxiété et d’OCSD. À partir de là, la microglie communique avec des neurones et des circuits neuronaux spécifiques qui contrôlent finalement le comportement, explique Capecchi. « Nous voulons en savoir plus sur les communications bidirectionnelles entre les neurones et la microglie », explique-t-il. « Nous voulons savoir ce qui en est responsable. La définition de ces interactions chez la souris pourrait déboucher sur des cibles thérapeutiques permettant de contrôler l’anxiété excessive chez les patients.
Référence : « Optogenetic stimulation of mouse Hoxb8 microglia in specific regions of the brain induces anxiety, grooming, or both » par Naveen Nagarajan et Mario R. Capecchi, 10 avril 2023, Molecular Psychiatry.
DOI: 10.1038/s41380-023-02019-w