Les chercheurs ont utilisé un nouvel outil appelé GASPACHO (GAuSsian Processes for Association mapping leveraging Cell HeterOgeneity) pour découvrir un mécanisme de susceptibilité à COVID-19 lié à des variations génétiques. Cet outil permet aux scientifiques de suivre les changements dans l’expression des gènes tout au long de la réponse immunitaire innée, mettant en lumière des facteurs jusqu’alors difficiles à identifier qui contribuent au risque de maladie.
À l’aide d’un nouvel outil appelé GASPACHO, les scientifiques ont découvert une variante génétique liée à une susceptibilité accrue au COVID-19. Cet outil leur permet de suivre les changements d’expression génétique dans la réponse immunitaire innée, ce qui facilite l’identification de cibles thérapeutiques potentielles.
Des chercheurs ont découvert un mécanisme de susceptibilité au COVID-19 à l’aide d’un outil nouvellement créé. Cet outil, GASPACHO, saisit les changements dynamiques dans l’expression des gènes le long de la réponse immunitaire innée, ce qui permet aux chercheurs d’identifier les gènes et les voies moléculaires associés au risque de maladie qui étaient jusqu’à présent trop complexes à détecter ou à interpréter.
En utilisant GASPACHO (GAuSsian Processes for Association mapping leveraging Cell HeterOgeneity), des chercheurs du Wellcome Sanger Institute, du National Center for Child Health and Development au Japon, de l’Université de Tel Aviv et leurs collaborateurs ont identifié une variante génétique qui affecte la susceptibilité au COVID-19. La compréhension des facteurs génétiques contribuant à l’infection par COVID-19 et à sa gravité pourrait apporter de nouvelles connaissances biologiques sur la pathogenèse de la maladie et permettre d’identifier des cibles thérapeutiques. On espère que cet outil pourra être utilisé pour découvrir d’autres mécanismes de susceptibilité à d’autres maladies humaines.
L’étude, publiée dans Nature Genetics le 12 juin, aide à démêler la relation entre des gènes spécifiques, leurs niveaux d’expression et leur lien potentiel avec la susceptibilité à la maladie. L’équipe met en évidence l’utilité de l’outil à l’aide d’une étude de cas COVID-19.
La réaction à COVID-19 varie considérablement d’une personne à l’autre. Environ 80 % des personnes infectées sont légèrement ou modérément malades, tandis que d’autres présentent surtout des symptômes respiratoires beaucoup plus graves, nécessitant une hospitalisation, voire des soins intensifs. Une partie de cette variation peut être due à des différences dans nos gènes, en particulier dans la régulation génétique de l’expression des gènes.
Les régions qui influent sur l’expression des gènes sont appelées « loci de traits quantitatifs d’expression » (eQTL). Ils sont comme des panneaux indicateurs dans notre ADN qui indiquent quelles variations génétiques sont liées à des changements dans l’expression de certains gènes, affectant l’augmentation ou la diminution d’un gène, conduisant à des différences dans les niveaux de protéines produites par ce gène.
Bien que les études d’association à l’échelle du génome (GWAS) aient permis d’identifier de nombreux variants associés à des maladies et intervenant dans l’expression des gènes, ce qui implique l’implication d’eQTL, elles ne sont pas en mesure de démontrer l’existence de relations causales. La cartographie des eQTL à l’échelle du génome a toutefois montré qu’elle pouvait révéler les mécanismes génétiques sous-jacents de la variation des résultats de la maladie.
Dans cette nouvelle étude, les scientifiques ont entrepris d’explorer les réponses immunitaires spécifiques aux patients en cartographiant les eQTL. Ils ont utilisé une nouvelle approche pour montrer comment la variation génétique au sein des cellules affecte la réponse immunitaire globale chez les individus.
Des chercheurs du Wellcome Sanger Institute et leurs collaborateurs au Japon et à l’université de Tel Aviv ont déclenché une réponse antivirale dans des cellules fibroblastes humaines provenant de 68 donneurs sains, puis les ont profilées à l’aide de la transcriptomique unicellulaire pour mettre GASPACHO à l’épreuve.
L’outil utilise la modélisation de la régression non linéaire[1] pour saisir les changements dynamiques dans les eQTLs survenant à différents stades de la réponse immunitaire. Contrairement aux tentatives précédentes de cartographie des eQTL qui regroupent les données d’une seule cellule – mesurant l’expression moyenne des gènes sur de nombreuses cellules – GASPACHO permet une résolution spécifique à la cellule pour suivre les changements dans le temps et dans les cellules individuelles.
L’équipe a identifié 1 275 eQTL dans le génome qui modifient l’expression des gènes le long de la réponse immunitaire innée d’une personne à l’autre, ce qui est pertinent pour 40 maladies liées à l’immunité telles que la maladie de Crohn et le diabète.
Les chercheurs ont constaté qu’en appliquant l’outil pour étudier la variation des résultats du COVID-19, une plus faible expression de la variation du gène OAS1 a été observée chez les personnes les plus susceptibles de contracter le COVID-19. Le gène OAS1 code pour une protéine impliquée dans l’élimination de l’ARN viral de la cellule.
Chez les patients atteints de COVID-19, l’équipe a constaté une plus faible expression du gène OAS1 dans les cellules épithéliales nasales ainsi que dans les monocytes du sang – deux types de cellules cibles du virus – par rapport à un groupe de génotype de référence. Ces résultats suggèrent que l’expression de l’OAS1 peut être modulée par une variante d’épissage commune, le QTL d’épissage de l’OAS1, au niveau de ces types de cellules cibles. Il s’agit d’une altération génétique de la séquence d’ADN à la limite d’un exon et d’un intron. Dans ces cellules, la variante d’épissage influencera probablement directement l’efficacité de la clairance de l’ARN viral chez l’individu, ce qui explique l’altération des résultats cliniques dans le groupe de patients COVID-19.
Bien que cette altération génétique doive être étudiée plus avant pour comprendre pleinement le rôle qu’elle joue, elle donne un aperçu des mécanismes moléculaires qui sous-tendent la susceptibilité au COVID-19 et à d’autres maladies liées à l’immunité, fournissant une base pour le développement de thérapies potentielles exploitant ces mécanismes génétiques.
Le Dr Natsuhiko Kumasaka, premier auteur de l’étude au Centre national pour la santé et le développement de l’enfant au Japon, a déclaré : « Nous pourrions à l’avenir être en mesure d’utiliser OAS1 et d’autres gènes de la même cascade dans la découverte de médicaments ou comme cibles thérapeutiques, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les mécanismes spécifiques par lesquels OAS1 ou des gènes apparentés peuvent contribuer à COVID-19. »
Le Dr Tzachi Hagai, co-auteur principal de l’étude à l’Université de Tel Aviv, a déclaré : « Il est remarquable de constater à quel point de petites différences dans notre constitution génétique peuvent affecter notre santé et notre susceptibilité aux maladies, simplement en influençant l’activité de nos gènes. Si les facteurs génétiques spécifiques à l’hôte ne constituent qu’une partie du puzzle, nos travaux mettent en lumière les mécanismes moléculaires qui sous-tendent divers traits, maladies et réactions aux médicaments, ainsi que la manière dont ils peuvent interagir avec des facteurs environnementaux, cliniques et sociaux plus vastes. Les résultats obtenus ici soulignent l’importance des recherches scientifiques en cours pour élucider les interactions complexes entre la génétique humaine et l’issue de l’infection par des agents pathogènes, y compris par des virus émergents tels que le SRAS-CoV-2 ».
Sarah Teichmann, co-auteur principal de l’étude au Wellcome Sanger Institute et co-présidente du comité d’organisation du Human Cell Atlas, a déclaré : « Ce nouvel outil sera important pour extraire des informations significatives de l’énorme quantité de données générées par le Human Cell Atlas, dont l’objectif est de cartographier tous les types de cellules du corps humain. Grâce à cet outil, nous espérons découvrir de nombreux mécanismes génétiques sous-jacents et, à terme, des cibles médicamenteuses qui contribueront à la mise au point de nouveaux traitements pour diverses maladies. »
Notes
- La modélisation par régression non linéaire est une approche statistique utilisée pour analyser et décrire les relations entre les variables qui ne suivent pas une ligne droite. Elle permet des représentations plus souples de modèles et de tendances complexes dans les données.
Référence : « Mapping interindividual dynamics of innate immune response at single-cell resolution » par Natsuhiko Kumasaka, Raghd Rostom, Ni Huang, Krzysztof Polanski, Kerstin B. Meyer, Sharad Patel, Rachel Boyd, Celine Gomez, Sam N. Barnett, Nikolaos I. Panousis, Jeremy Schwartzentruber, Maya Ghoussaini, Paul A. Lyons, Fernando J. Calero-Nieto, Berthold Göttgens, Josephine L. Barnes, Kaylee B. Worlock, Masahiro Yoshida, Marko Z. Nikolic, Emily Stephenson, Gary Reynolds, Muzlifah Haniffa, John C. Marioni, Oliver Stegle, Tzachi Hagai et Sarah A. Teichmann, 12 juin 2023, Nature Genetics.
DOI: 10.1038/s41588-023-01421-y