FERRY peut se déplacer dans les deux sens le long des réseaux routiers intracellulaires. Crédit : Schuhmacher et al. (2023) / MPI-CBG
La collaboration d’équipes des instituts MPI de Dresde, Dortmund, Francfort-sur-le-Main et Göttingen a permis de mettre en évidence pour la première fois l’existence d’un complexe protéique jouant un rôle crucial dans le transport de l’ARN messager dans les neurones.
Toutes les parties des cellules cérébrales, même leurs longues ramifications, sont impliquées dans la production de protéines. L’absence de cette fonction dans les neurones peut entraîner de graves troubles neurologiques tels que le handicap et l’épilepsie.
Des équipes dirigées par Marino Zerial de l’Institut Max Planck (MPI) de biologie cellulaire moléculaire et de génétique de Dresde et Stefan Raunser du MPI de physiologie moléculaire de Dortmund ont fait une découverte importante. En collaboration avec des collègues du MPI pour la recherche sur le cerveau à Francfort-sur-le-Main et du MPI pour la chimie biophysique à Göttingen, ils ont identifié un nouveau mécanisme qui transporte l’ARN messager (ARNm), le schéma directeur des protéines, exactement là où il est nécessaire à l’intérieur des neurones.
À l’aide d’un ensemble de techniques, les chercheurs ont identifié un complexe protéique, appelé FERRY, qui relie l’ARNm aux transporteurs intracellulaires, et ont élucidé son rôle et sa structure. Cette découverte pourrait permettre de mieux comprendre les troubles neurologiques causés par un dysfonctionnement de FERRY et, éventuellement, de trouver de nouvelles cibles médicales. Les résultats sont détaillés dans deux travaux récents, publiés l’un à la suite de l’autre dans la revue Molecular Cell.
Dans les neurones, FERRY est lié aux EE et fonctionne comme une sangle d’arrimage pendant le transport : Il interagit directement avec l’ARNm et le retient sur les EE, qui deviennent ainsi des supports logistiques pour le transport et la distribution de l’ARNm dans les cellules cérébrales. Crédit : Schuhmacher et al. (2023) / MPI-CBG
Sommaire
Loin, si proche !
« Ces publications constituent une avancée majeure dans l’élucidation des mécanismes qui sous-tendent la distribution de l’ARNm dans les cellules cérébrales », déclare Marino Zerial.
Les cellules produisent des protéines vitales en utilisant l’ARNm comme plan et les ribosomes comme imprimantes 3D. Cependant, les cellules cérébrales ont un défi logistique à relever : Une forme arborescente dont les branches peuvent s’étendre sur des centimètres dans le cerveau. « Cela implique que des milliers d’ARNm doivent être transportés loin du noyau, ce qui ressemble à l’effort logistique nécessaire pour approvisionner correctement les supermarchés d’un pays entier », explique Jan Schuhmacher, premier auteur de l’étude.
Jusqu’à présent, les chercheurs attribuaient le rôle de transporteur à des compartiments sphériques à l’intérieur de la cellule, appelés endosomes tardifs. Cependant, les scientifiques du MPI soutiennent qu’une forme différente de ces compartiments, appelés endosomes précoces (EE), sont également aptes à transporter l’ARNm, en raison de leur capacité à voyager dans les deux sens le long des réseaux routiers intracellulaires. Dans la première publication, dirigée par Marino Zerial du MPI de Dresde, les scientifiques ont découvert la fonction d’un complexe protéique qu’ils ont appelé FERRY (Five-subunit Endosomal Rab5 and RNA/ribosome intermediarY). Dans les neurones, FERRY est lié aux EE et fonctionne comme une sangle d’arrimage pendant le transport : Il interagit directement avec l’ARNm et le retient sur les EE, qui deviennent ainsi des supports logistiques pour le transport et la distribution de l’ARNm dans les cellules cérébrales.
Détails complexes
Mais comment FERRY se lie-t-il à l’ARNm ? C’est là que le groupe de Stefan Raunser du MPI Dortmund entre en jeu. Dans la seconde publication, Dennis Quentin et al. ont utilisé la cryo-microscopie électronique (cryo-EM) pour déduire la structure de FERRY et les caractéristiques moléculaires qui permettent au complexe de se lier à la fois aux EE et aux ARNm. Le nouveau modèle atomique 3D de FERRY, avec une résolution de 4 Ångstroms, montre un nouveau mode de liaison à l’ARN, qui implique des domaines en spirale. Les scientifiques ont également expliqué comment certaines mutations génétiques affectent la capacité de FERRY à lier l’ARNm, entraînant ainsi des troubles neurologiques.
« Notre recherche jette les bases d’une compréhension plus complète des troubles neurologiques causés par un défaut de transport ou de distribution de l’ARNm, qui pourrait également conduire à l’identification de cibles thérapeutiques pertinentes », déclare Raunser.
Références : « Structural basis of mRNA binding by the human FERRY Rab5 effector complex » par Dennis Quentin, Jan S. Schuhmacher, Björn U. Klink, Jeni Lauer, Tanvir R. Shaikh, Pim J. Huis in ‘t Veld, Luisa M. Welp, Henning Urlaub, Marino Zerial et Stefan Raunser, 1er juin 2023, Molecular Cell.
DOI: 10.1016/j.molcel.2023.05.009
« The Rab5 effector FERRY links early endosomes with mRNA localization » par Jan S. Schuhmacher, Susanne tom Dieck, Savvas Christoforidis, Cedric Landerer, Jimena Davila Gallesio, Lena Hersemann, Sarah Seifert, Ramona Schäfer, Angelika Giner, Agnes Toth-Petroczy, Yannis Kalaidzidis, Katherine E. Bohnsack, Markus T. Bohnsack, Erin M. Schuman et Marino Zerial, 1 juin 2023, Molecular Cell.
DOI: 10.1016/j.molcel.2023.05.012