Une équipe de chercheurs a découvert que la nourseothricine, un vieil antibiotique, pourrait être efficace contre les bactéries résistantes aux médicaments. Des techniques de purification améliorées ont permis d’identifier des formes moins toxiques de l’antibiotique, en particulier la streptothricine-F, qui présentent une forte activité contre les bactéries Gram-négatives, en se liant à une sous-unité du ribosome bactérien et en induisant des erreurs de traduction, offrant ainsi une approche unique pour combattre ces infections.
Une meilleure purification permet de surmonter les problèmes initiaux de toxicité rénale.
Un vieil antibiotique pourrait potentiellement offrir une protection indispensable contre les infections bactériennes résistantes à plusieurs médicaments, révèle une étude récente publiée dans la revue PLOS Biology menée par James Kirby et son équipe de la Harvard Medical School, aux États-Unis. Cette découverte pourrait constituer une nouvelle stratégie pour lutter contre des infections difficiles à traiter et potentiellement mortelles.
La nourseothricine, un composé naturel produit par un type de champignon du sol, consiste en de multiples formes d’une molécule complexe connue sous le nom de streptothricine. Lorsqu’il a été découvert pour la première fois dans les années 1940, ce composé a suscité beaucoup d’intérêt en raison de sa grande efficacité contre les bactéries Gram-négatives. Ces bactéries, connues pour leur épaisse couche protectrice externe, sont particulièrement résistantes aux autres antibiotiques.
Mais la nourseothricine s’est avérée toxique pour les reins et son développement a été abandonné. Cependant, l’augmentation des infections bactériennes résistantes aux antibiotiques a stimulé la recherche de nouveaux antibiotiques, ce qui a conduit Kirby et ses collègues à réexaminer la nourseothricine.
La streptothricine-F (sphères jaunes) liée à l’ARNr 16S (vert) du ribosome bactérien empiète sur le site de décodage où l’ARNt (violet) se lie au codon de l’ARNm (bleu). Cette interaction entraîne une infidélité de la traduction (séquences protéiques brouillées) et la mort de la cellule bactérienne qui en résulte. L’image a été créée en superposant la PDB 7UVX contenant la streptothricine-F (ce manuscrit) avec la PDB 7K00 contenant l’ARNm et l’ARNt du site A (réf. DOI : 10.7554/eLife.60482). Crédit : James Kirby (CC-BY 4.0) ; Zoe L Watson et al. 2023, eLife, CC-BY 4.0
Les premières études sur la nourseothricine ont souffert d’une purification incomplète des streptothricines. Des travaux plus récents ont montré que les formes multiples ont des toxicités différentes, l’une d’entre elles, la streptothricine-F, étant nettement moins toxique, tout en restant très active contre les agents pathogènes contemporains multirésistants.
Les auteurs ont caractérisé l’action antibactérienne, la toxicité rénale et le mécanisme d’action des formes hautement purifiées de deux streptothricines différentes, D et F. La forme D était plus puissante que la forme F contre les Enterobacterales résistantes aux médicaments et d’autres espèces bactériennes, mais provoquait une toxicité rénale à une dose plus faible. Les deux formes étaient très sélectives pour les bactéries Gram-négatives.
En utilisant la cryo-microscopie électronique, les auteurs ont montré que la streptothricine-F se liait largement à une sous-unité du ribosome bactérien, ce qui explique les erreurs de traduction que ces antibiotiques sont connus pour induire chez leurs bactéries cibles. Il est intéressant de noter que l’interaction de liaison est distincte des autres inhibiteurs connus de la traduction, ce qui suggère qu’elle pourrait être utilisée lorsque ces agents ne sont pas efficaces.
« Sur la base d’une activité unique et prometteuse », a déclaré Kirby, « nous pensons que l’échafaudage de la streptothricine mérite une exploration préclinique plus poussée en tant que thérapeutique potentielle pour le traitement des agents pathogènes Gram négatif multirésistants ».
Kirby ajoute : « Isolée en 1942, la streptothricine a été le premier antibiotique découvert avec une puissante activité gram-négative. Nous avons découvert que non seulement son activité est puissante, mais qu’elle est également très active sur les pathogènes contemporains multirésistants les plus robustes et qu’elle agit par un mécanisme unique d’inhibition de la synthèse des protéines. »
Référence : « Streptothricin F is a bactericidal antibiotic effective against highly drug-resistant gram-negative bacteria that interacts with the 30S subunit of the 70S ribosome » par Christopher E. Morgan, Yoon-Suk Kang, Alex B. Green, Kenneth P. Smith, Matthew G. Dowgiallo, Brandon C. Miller, Lucius Chiaraviglio, Katherine A. Truelson, Katelyn E. Zulauf, Shade Rodriguez, Anthony D. Kang, Roman Manetsch, Edward W. Yu et James E. Kirby, 16 mai 2023, PLOS Biology.
DOI: 10.1371/journal.pbio.3002091