De nouvelles recherches ont démontré les effets antidépresseurs et anti-stress du KNT-127, un puissant agoniste du récepteur delta opioïde (DOP), dans un modèle de souris. L’étude a montré que le KNT-127 réduisait l’inflammation et la mort neuronale du nouveau-né dans l’hippocampe, offrant potentiellement un traitement plus efficace et plus rapide de la dépression avec moins d’effets secondaires que les antidépresseurs conventionnels.
Des chercheurs ont mis au point un traitement potentiel de la dépression qui a des effets antidépresseurs et anti-stress, avec un minimum d’effets secondaires.
Des millions de personnes dans le monde sont aux prises avec une dépression résultant d’un stress psychologique. Cependant, la majorité des médicaments antidépresseurs existants souffrent de limitations, telles qu’une action lente, le risque de développer une résistance et des effets secondaires graves, d’où la nécessité de disposer d’options thérapeutiques plus efficaces.
Les récepteurs delta opioïdes (DOP) ont été identifiés comme jouant un rôle déterminant dans la progression de la dépression et des troubles connexes. Des recherches antérieures ont montré que les agonistes DOP (agents qui se lient aux DOP, imitant l’action de la substance naturelle) présentent une meilleure efficacité et moins d’effets secondaires que la plupart des antidépresseurs conventionnels. Des études récentes ont mis en lumière le KNT-127, un puissant agoniste de la DOP, qui a démontré une efficacité antidépressive significative, un début d’action rapide et des effets secondaires minimes. Cependant, le mécanisme précis de son fonctionnement n’est pas encore bien compris.
À cette fin, le professeur Akiyoshi Saitoh, M. Toshinori Yoshioka, Jr. Daisuke Yamada et Eri Segi-Nishida, de l’Université des sciences de Tokyo, ainsi que le professeur Hiroshi Nagase de l’Université de Tsukuba, ont entrepris d’évaluer les effets thérapeutiques et préventifs du KNT-127 sur un modèle de souris souffrant de dépression. Les résultats de cette étude ont été récemment publiés dans la revue Neuropharmacology.
Saitoh explique la motivation de son étude : « Nous avons découvert que les agonistes du récepteur delta-opioïde (DOP) peuvent agir rapidement et présenter un faible risque d’effets secondaires par rapport aux médicaments existants. Nous avons donc travaillé à leur développement clinique en tant que nouvelle stratégie de traitement de la dépression. Dans cette étude, nous avons tenté d’élucider le mécanisme des effets antidépresseurs de KNT-127, un agoniste sélectif de la DOP, dans un modèle murin de dépression ».
Des chercheurs japonais démontrent qu’un agoniste de la DOP, le KNT-127, modifie l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, la neurogenèse hippocampique et la neuroinflammation, afin de produire des effets thérapeutiques et prophylactiques. Crédit : 202102 Frontal plane of the brain hippocampus » par DataBase Center for Life Science (DBCLS)
L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, la neurogenèse hippocampique et la neuroinflammation sont considérés comme les principaux facteurs des processus menant au développement de la dépression. Il était donc essentiel de comprendre l’effet du KNT-127 sur les paramètres susmentionnés pour décoder son principe de fonctionnement sous-jacent.
À cette fin, le professeur Saitoh et son équipe ont créé un modèle de souris souffrant de dépression, les souris cVSDS (chronic vicarious social defeat stress), en exposant des souris mâles âgées de cinq semaines à un stress psychologique extrême pendant 10 minutes par jour, répétées pendant 10 jours. Ensuite, le KNT-127 a été administré aux souris pendant (10 jours) et après (28 jours plus tard) la période de stress, afin d’évaluer son efficacité.
Ils ont observé que l’administration prolongée de KNT-127 pendant (effet anti-stress) et après la période de stress (effet anti-dépresseur), améliorait de manière significative l’interaction sociale et les niveaux de corticostérone sérique (une hormone sécrétée en cas de stress chez les souris) chez les souris cVSDS. En outre, l’administration de KNT-127 pendant le stress a supprimé la mort neuronale du nouveau-né induite par le stress dans l’hippocampe, plutôt que d’augmenter la neurogenèse, ou la formation de nouveaux neurones. En revanche, lorsqu’il est administré après le stress, le KNT-127 n’a pas du tout affecté le taux de survie des neurones nouveau-nés. En outre, contrairement aux antidépresseurs classiques, le KNT-127 n’a pas affecté la neurogenèse, même dans des conditions exemptes de stress.
Le stress psychologique augmente le nombre de microglies et de microglies activées dans le cerveau des souris cVSDS. Il est intéressant de noter que dans les deux modèles d’accouchement, le KNT-127 a supprimé l’activation microgliale et donc réduit l’inflammation dans l’hippocampe.
En résumé, pendant et après la période de stress, le KNT-127 prévient l’inflammation neuronale et réduit la mort neuronale des nouveau-nés sans affecter la formation des neurones, exerçant ainsi des effets anti-stress et anti-dépresseurs, respectivement. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les agonistes de la DOP et le mécanisme sous-jacent à leurs effets antidépresseurs.
L’effet anti-stress du KNT-127 peut offrir des avantages supplémentaires aux patients pendant le traitement. Le professeur Saitoh explique : « Les patients souffrant de dépression sont souvent confrontés à des situations dans lesquelles ils ne peuvent pas éviter les environnements stressants, même pendant le traitement. C’est pourquoi nous pensons que l’effet anti-stress supplémentaire pendant la période de traitement a une signification clinique importante. »
Le professeur Saitoh conclut en partageant sa vision de l’avenir : « Nous pensons que le développement clinique réussi des agonistes de la DOP élargira considérablement les options pour le traitement de la dépression à l’avenir. »
Référence : « KNT-127, a selective delta opioid receptor agonist, shows beneficial effects in the hippocampal dentate gyrus of a chronic vicarious social defeat stress mouse model » par Toshinori Yoshioka, Daisuke Yamada, Eri Segi-Nishida, Hiroshi Nagase et Akiyoshi Saitoh, 30 mars 2023, Neuropharmacology.
DOI: 10.1016/j.neuropharm.2023.109511
Ce travail a été soutenu par le programme Cyclic Innovation for Clinical Empowerment dans le cadre de l’Agence japonaise pour la recherche et le développement médical (AMED).