Des chercheurs ont découvert chez le poisson zèbre un mécanisme, impliquant LRRC10, qui encourage la maturation des cellules du muscle cardiaque au cours du processus de régénération. Cette découverte, applicable aux cellules humaines, pourrait contribuer à la mise au point de nouveaux traitements contre les maladies cardiovasculaires, permettant éventuellement de remplacer les tissus cardiaques perdus.
Les maladies cardiovasculaires telles que les crises cardiaques sont l’une des principales causes de décès dans le monde, en raison du pouvoir d’auto-guérison limité du cœur humain. Contrairement à l’homme, le poisson zèbre possède une capacité remarquable à se remettre de lésions cardiaques.
Une équipe de chercheurs dirigée par Jeroen Bakkers de l’Institut Hubrecht a utilisé le poisson zèbre pour découvrir les secrets de ses capacités de régénération. Ils ont identifié un nouveau mécanisme qui agit comme un déclencheur, incitant la maturation des cellules musculaires cardiaques au cours du processus de régénération. Il est important de noter que ce mécanisme a été conservé au cours de l’évolution, car il a eu un effet très similaire sur les cellules musculaires cardiaques de la souris et de l’homme.
Les résultats de l’étude, publiés dans Science le 18 mai, montrent que l’examen du processus naturel de régénération du cœur chez le poisson zèbre et l’application de ces découvertes aux cellules du muscle cardiaque humain pourraient contribuer au développement de nouvelles thérapies contre les maladies cardiovasculaires.
On estime que 18 millions de personnes meurent chaque année de maladies cardiovasculaires. Un grand nombre de ces décès sont liés à des crises cardiaques. Dans ce cas, un caillot de sang empêche l’apport de nutriments et d’oxygène à certaines parties du cœur. En conséquence, les cellules du muscle cardiaque de la partie obstruée du cœur meurent, ce qui conduit finalement à une insuffisance cardiaque.
Imagerie en direct des mouvements de calcium dans les cellules musculaires cardiaques du poisson zèbre 21 jours après une blessure. Crédit : Phong Nguyen, copyright : Institut Hubrecht.
Bien qu’il existe des thérapies permettant de gérer les symptômes, aucun traitement n’est capable de remplacer le tissu perdu par des cellules de muscle cardiaque matures et fonctionnelles, et donc de guérir les patients.
Sommaire
Le poisson zèbre comme modèle
Contrairement à l’homme, certaines espèces comme le poisson zèbre peuvent régénérer leur cœur. Dans les 90 jours suivant une lésion, ils restaurent entièrement leur fonction cardiaque. Les cellules musculaires cardiaques survivantes sont capables de se diviser et de produire d’autres cellules. Cette caractéristique unique fournit aux cœurs de poisson zèbre une source de nouveaux tissus pour remplacer les cellules musculaires cardiaques perdues. Des études antérieures ont permis d’identifier des facteurs susceptibles de stimuler la division des cellules du muscle cardiaque. Cependant, ce qu’il advient des cellules musculaires cardiaques nouvellement formées n’avait pas encore été étudié.
Coeur de poisson zèbre 60 jours après la blessure, montrant la structure des cellules musculaires cardiaques complètement régénérées. Crédit : Phong Nguyen, copyright Institut Hubrecht.
Phong Nguyen, premier auteur de l’étude, explique : « On ne sait pas exactement comment ces cellules cessent de se diviser et parviennent à une maturité suffisante pour contribuer au fonctionnement normal du cœur. Nous avons été surpris par le fait que, dans les cœurs de poisson zèbre, le tissu nouvellement formé mûrissait naturellement et s’intégrait dans le tissu cardiaque existant sans aucun problème ».
LRRC10 stimule la maturation
Pour étudier en détail la maturation du tissu nouvellement formé, les chercheurs ont mis au point une technique permettant de cultiver à l’extérieur du corps des tranches épaisses de cœur de poisson zèbre blessé. Cela leur a permis de réaliser une imagerie en direct du mouvement du calcium dans les cellules du muscle cardiaque.
La régulation du calcium entrant et sortant des cellules du muscle cardiaque est importante pour contrôler les contractions cardiaques et peut prédire la maturité de la cellule. Les chercheurs ont constaté qu’après la division des cellules du muscle cardiaque, les mouvements du calcium changeaient au fil du temps.
Imagerie en direct des mouvements de calcium dans les cellules musculaires cardiaques humaines cultivées en laboratoire (hiPSC-CM). Crédit : Phong Nguyen et Giulia Campostrini, copyright : Institut Hubrecht.
« Le mouvement du calcium dans la cellule nouvellement divisée était initialement très similaire aux cellules musculaires cardiaques embryonnaires, mais au fil du temps, les cellules musculaires cardiaques ont adopté un type mature de mouvement du calcium. Nous avons découvert que la dyade cardiaque, une structure qui aide à déplacer le calcium à l’intérieur de la cellule du muscle cardiaque, et en particulier l’un de ses composants, LRRC10, était cruciale pour décider si les cellules du muscle cardiaque se divisent ou progressent dans la maturation. Les cellules musculaires cardiaques dépourvues de LRRC10 continuaient à se diviser et restaient immatures », explique Nguyen.
Du poisson à l’homme
Après avoir établi l’importance de LRRC10 dans l’arrêt de la division cellulaire et l’initiation de la maturation des cellules musculaires cardiaques du poisson zèbre, Nguyen et ses collègues ont cherché à vérifier si leurs résultats pouvaient être transposés aux mammifères. À cette fin, ils ont induit l’expression de LRRC10 dans des cellules musculaires cardiaques de souris et d’humains cultivées en laboratoire.
Il est frappant de constater que LRRC10 modifie la manipulation du calcium, réduit la division cellulaire et augmente la maturation de ces cellules d’une manière similaire à celle observée dans les cœurs de poisson-zèbre.
Nguyen : « Il était passionnant de voir que les leçons tirées du poisson zèbre étaient transposables, car cela ouvre de nouvelles possibilités pour l’utilisation de LRRC10 dans le contexte de nouvelles thérapies pour les patients. »
Impact clinique
Les résultats de l’étude, publiés dans Science, montrent que LRRC10 a le potentiel de stimuler la maturation des cellules du muscle cardiaque en contrôlant leur manipulation du calcium. Cela pourrait aider les scientifiques qui tentent de résoudre le manque de capacité de régénération du cœur des mammifères en transplantant des cellules musculaires cardiaques cultivées en laboratoire dans le cœur endommagé.
Bien que cette thérapie potentielle soit prometteuse, les résultats ont montré que ces cellules cultivées en laboratoire sont encore immatures et ne peuvent pas communiquer correctement avec le reste du cœur, ce qui entraîne des contractions anormales appelées arythmies.
« Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour définir précisément le degré de maturité de ces cellules musculaires cardiaques cultivées en laboratoire lorsqu’elles sont traitées avec LRRC10, il est possible que l’augmentation de la maturation améliore leur intégration après la transplantation », déclare Jeroen Bakkers, dernier auteur de l’étude.
Bakkers poursuit : « En outre, les modèles actuels de maladies cardiaques sont souvent basés sur des cellules musculaires cardiaques immatures cultivées en laboratoire. 90 % des médicaments prometteurs découverts en laboratoire ne sont pas commercialisés et l’immaturité de ces cellules pourrait être un facteur contribuant à ce faible taux de réussite. Nos résultats indiquent que LRRC10 pourrait également améliorer la pertinence de ces modèles ».
LRRC10 pourrait donc contribuer de manière importante à la production de cellules de muscle cardiaque cultivées en laboratoire qui représentent plus fidèlement un cœur humain adulte typique, améliorant ainsi les chances de développer avec succès de nouveaux traitements contre les maladies cardiovasculaires.
Référence : « Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration » par Phong D. Nguyen, Iris Gooijers, Giulia Campostrini, Arie O. Verkerk, Hessel Honkoop, Mara Bouwman, Dennis E. M. de Bakker, Tim Koopmans, Aryan Vink, Gerda E. M. Lamers, Avraham Shakked, Jonas Mars, Aat A. Mulder, Sonja Chocron, Kerstin Bartscherer, Eldad Tzahor, Christine L. Mummery, Teun P. de Boer, Milena Bellin, Jeroen Bakkers, 18 mai 2023, Science.
DOI : 10.1126/science.abo6718
L’étude est le résultat d’une collaboration entre l’Institut Hubrecht, le LUMC, l’AMC, l’UMC Utrecht et l’Institut Weizmann. L’étude a été financée avec l’aide de la Fondation néerlandaise du cœur, de l’Alliance cardio-vasculaire néerlandaise et de Stichting Hartekind.
Financement : Organisation européenne de biologie moléculaire, Human Frontier Science Program, NWO-ZonMW Veni grant, Horizon 2020 Framework Programme, Netherlands Organ-on-Chip Initiative, un projet NWO Gravitation financé par le ministère de l’éducation, de la culture et de la science du gouvernement des Pays-Bas, European Research Council, Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Medicine soutenu par des subventions de la Novo Nordisk Foundation, European Research Council, Netherlands Cardiovascular Research Initiative : Une initiative soutenue par la Fondation néerlandaise du cœur et Hartekind, NWO-ZonMW Open competition grant CONTRACT