Les scientifiques du MIT ont découvert que la protéine perlecan, présente chez les mouches et les humains, est essentielle au maintien de l’intégrité structurelle des axones neuronaux. Sans elle, les axones peuvent se rompre, entraînant la mort des synapses.
Des scientifiques ont découvert qu’une protéine commune à la mouche et à l’homme est essentielle pour soutenir la structure des axones que les neurones projettent pour établir des connexions entre les circuits.
Dans une étude menée par le Picower Institute for Learning and Memory du MIT, des chercheurs ont découvert qu’une protéine appelée perlecan joue un rôle crucial dans le maintien de l’intégrité structurelle des neurones. Le perlecan fait partie de la matrice extracellulaire qui entoure les cellules et les aide à se développer dans un environnement favorable mais non rigide. L’étude a révélé qu’en l’absence de perlecan, les axones (longues projections des neurones utilisées pour la connexion) peuvent se rompre au cours du développement, entraînant la mort des synapses (connexions neuronales).
La caractéristique la plus évidente d’un neurone est peut-être la longue branche appelée axone qui s’étend loin du corps cellulaire pour se connecter à d’autres neurones ou à des muscles. Si cette longue et fine projection semble vulnérable, une nouvelle étude du MIT montre que son intégrité structurelle peut en effet nécessiter le soutien d’une protéine environnante appelée perlecan. En l’absence de cette protéine chez la drosophile, les chercheurs de l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire ont constaté que les segments axonaux peuvent se rompre au cours du développement et que les connexions, ou synapses, qu’ils forment finissent par disparaître.
Le perlécane contribue à rendre la matrice extracellulaire, les protéines et autres molécules qui entourent les cellules, stable et flexible afin que les cellules puissent se développer et fonctionner dans un environnement qui les soutient sans être rigide.
« Ce que nous avons découvert, c’est que la matrice extracellulaire autour des nerfs était altérée et qu’elle provoquait essentiellement la rupture complète des nerfs. Les nerfs brisés finissent par entraîner la rétraction des synapses », explique Troy Littleton, auteur principal de l’étude et professeur titulaire de la chaire Menicon aux départements de biologie et de sciences du cerveau et de la cognition du MIT.
Des chercheurs du MIT ont découvert qu’une protéine appelée Perlecan est essentielle au maintien de l’intégrité structurelle des axones neuronaux. Dans cette figure tirée de l’article, les microtubules à l’intérieur d’un axone neuronal cassé sont mal orientés et enchevêtrés pendant les derniers stades de développement d’une larve de mouche dépourvue de Perlecan. Crédit : avec l’autorisation du Littleton Lab/Picower Institute.
L’homme a besoin d’au moins un peu de perlecan pour survivre après la naissance. Les mutations qui réduisent, mais n’éliminent pas, le perlecan peuvent provoquer le syndrome de Schwartz-Jampel, dans lequel les patients présentent des problèmes neuromusculaires et des anomalies squelettiques. La nouvelle étude pourrait aider à expliquer comment les neurones sont affectés dans cette maladie, selon Littleton, et permettre aux scientifiques de mieux comprendre comment la matrice extracellulaire soutient le développement des axones et des circuits neuronaux.
Ellen Guss PhD ’23, qui a récemment soutenu sa thèse de doctorat sur ce travail, a dirigé la recherche publiée le 8 juin dans la revue eLife.
Au départ, Ellen Guss et Littleton ne s’attendaient pas à ce que l’étude débouche sur une nouvelle découverte concernant la durabilité des axones en développement. Ils étudiaient plutôt une hypothèse selon laquelle le perlecan pourrait aider à organiser certains des composants protéiques des synapses que les nerfs des mouches développent pour se connecter aux muscles. Mais lorsqu’ils ont supprimé le gène appelé « trol » qui code pour le perlecan chez les mouches, ils ont constaté que les neurones semblaient se « rétracter » dans de nombreuses synapses à un stade avancé du développement larvaire. Les protéines situées du côté musculaire de la connexion synaptique subsistaient, mais le côté neuronal de la connexion dépérissait. Cela suggère que le perlecan a un rôle plus important que ce qu’ils pensaient à l’origine.
En effet, les auteurs ont constaté que le perlecan n’était pas particulièrement enrichi autour des synapses. Là où il était le plus présent, c’était dans une structure appelée lamelle neurale, qui entoure les faisceaux d’axones et agit un peu comme la gaine caoutchouteuse autour d’un câble de télévision pour maintenir la structure intacte. Cela suggère qu’un manque de perlécane pourrait ne pas être un problème au niveau de la synapse, mais plutôt causer des problèmes le long des axones en raison de son absence dans la matrice extracellulaire entourant les faisceaux de nerfs.
Le laboratoire de Littleton a mis au point une technique d’imagerie quotidienne du développement neuronal de la mouche, appelée imagerie intravitale en série. Ils l’ont appliquée pour observer ce qui se passait au niveau des axones et des synapses de la mouche sur une période de quatre jours. Ils ont observé que si les axones et les synapses des mouches se développaient normalement au début, non seulement les synapses mais aussi des segments entiers d’axones disparaissaient.
Ils ont également constaté que plus un segment d’axone était éloigné du cerveau de la mouche, plus il était susceptible de se briser, ce qui suggère que les segments d’axone deviennent plus vulnérables au fur et à mesure qu’ils s’étendent. En examinant segment par segment, ils ont constaté que là où les axones se brisaient, la perte de synapses suivait rapidement, ce qui suggère que la rupture de l’axone est la cause de la rétraction des synapses.
« Les ruptures se produisaient à l’échelle d’un segment », explique Littleton. « Dans certains segments, les nerfs se rompaient et dans d’autres non. Chaque fois qu’il y avait une rupture, on voyait toutes les jonctions neuromusculaires (synapses) de tous les muscles de ce segment se rétracter ».
En comparant la structure de la lamelle chez les mouches mutantes et les mouches saines, ils ont constaté que la lamelle était plus fine et défectueuse chez les mutants. En outre, là où la lamelle était affaiblie, les axones avaient tendance à se rompre et les structures de microtubules qui courent le long de l’axone étaient mal orientées, dépassant vers l’extérieur et s’enchevêtrant dans des faisceaux dramatiques aux endroits où les axones étaient rompus.
L’équipe a également montré que le rôle critique du perlecan dépendait de sa sécrétion par de nombreuses cellules, et pas seulement par les neurones. Le blocage de la protéine dans un seul type de cellule ou un autre n’a pas causé les mêmes problèmes que le knockdown total, et l’augmentation de la sécrétion à partir des seuls neurones n’a pas suffi à surmonter la déficience de la protéine à partir d’autres sources.
Dans l’ensemble, les données indiquent un scénario dans lequel l’absence de sécrétion de perlécane rend la lamelle neuronale mince et défectueuse, la matrice extracellulaire devenant trop rigide. Plus les faisceaux nerveux s’éloignent du cerveau, plus les contraintes de mouvement risquent de provoquer la rupture des axones à l’endroit où la lamelle s’est rompue. La structure des microtubules à l’intérieur des axones s’est alors désorganisée. En fin de compte, les synapses situées en aval de ces ruptures sont mortes parce que la perturbation des microtubules signifie que les cellules ne peuvent plus soutenir les synapses.
« Lorsque vous n’avez pas cette flexibilité, bien que la matrice extracellulaire soit toujours là, elle devient très rigide et serrée, ce qui conduit essentiellement à cette rupture lorsque l’animal se déplace et tire sur ces nerfs au fil du temps », explique Littleton. « Cela signifie que la matrice extracellulaire est fonctionnelle dès le début et qu’elle peut soutenir le développement, mais qu’elle n’a pas les bonnes propriétés pour soutenir certaines fonctions clés au fil du temps, lorsque l’animal commence à se déplacer et à naviguer. La perte de flexibilité devient vraiment critique.
Référence : » Loss of the extracellular matrix protein Perlecan disrupts axonal and synaptic stability during Drosophila development » par Ellen J. Guss, Yulia Akbergenova, Karen L. Cunningham et J. Troy Littleton, 7 juin 2023, eLife.
DOI : 10.7554/eLife.88273.1
Outre Littleton et Guss, les autres auteurs de l’article sont Yulia Akbergenova et Karen Cunningham.
L’étude a été financée par les National Institutes of Health. Le laboratoire Littleton est également soutenu par l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire et la Fondation JPB.