Plus puissants que les ISRS – Des scientifiques développent deux nouveaux médicaments candidats qui pourraient traiter la toxicomanie et la dépression

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Des scientifiques ont mis au point deux nouveaux candidats médicaments, inspirés d’une plante psychédélique africaine traditionnelle appelée ibogaïne, qui peuvent potentiellement traiter la dépendance et la dépression chez les souris en ciblant le transporteur de la sérotonine. Ces composés imitent les effets souhaitables de l’ibogaïne sans ses effets secondaires, et des tests supplémentaires sont en cours pour explorer leur potentiel thérapeutique.

Les molécules ciblées sont plus puissantes que les antidépresseurs ISRS et évitent les effets secondaires dangereux de l’ibogaïne.

Deux nouveaux médicaments potentiels pour le traitement de la toxicomanie et de la dépression ont été créés par des scientifiques à partir des propriétés médicinales d’une plante psychédélique africaine traditionnelle appelée ibogaïne. Administrés à des doses extrêmement faibles, ces composés ont permis d’atténuer les symptômes associés à ces deux troubles chez la souris.

L’étude, récemment publiée dans la revue Cell, s’appuie sur la façon dont l’ibogaïne interagit avec le transporteur de la sérotonine (SERT) – une cible commune des antidépresseurs ISRS comme la fluoxétine (Prozac). Une équipe de chercheurs des universités UCSF, Yale et Duke a passé au crible 200 millions de structures moléculaires pour identifier celles qui interagissaient avec le SERT d’une manière similaire à l’ibogaïne.

« Certaines personnes ne jurent que par l’ibogaïne pour traiter la dépendance, mais ce n’est pas un très bon médicament. Elle a de mauvais effets secondaires et son utilisation n’est pas autorisée aux États-Unis », explique Brian Shoichet, co-auteur principal et professeur à la faculté de pharmacie de l’UCSF. « Nos composés imitent un seul des nombreux effets pharmacologiques de l’ibogaïne, tout en reproduisant ses effets les plus souhaitables sur le comportement, du moins chez les souris.

Des dizaines de scientifiques des laboratoires de Shoichet, Allan Basbaum, PhD, et Aashish Manglik, MD, PhD, (UCSF) ; Gary Rudnick, PhD, (Yale) ; et Bill Wetsel, PhD, (Duke) ont aidé à démontrer les promesses réelles de ces nouvelles molécules, qui ont été initialement identifiées en utilisant les méthodes d’amarrage computationnelles de Shoichet.

Le docking consiste à tester systématiquement des structures chimiques virtuelles en vue de leur liaison avec une protéine, ce qui permet aux scientifiques d’identifier de nouveaux médicaments sans avoir à les synthétiser en laboratoire.

« Ce type de projet commence par la visualisation des types de molécules qui s’adapteront à une protéine, l’amarrage de la bibliothèque, l’optimisation, puis le recours à une équipe pour montrer que les molécules fonctionnent », a déclaré Isha Singh, docteur en sciences, coauteur de l’article, qui a effectué le travail en tant que post-doctorant dans le laboratoire de Shoichet. « Nous savons maintenant que le ciblage de SERT recèle un grand potentiel thérapeutique inexploité ».

L’ibogaïne se trouve dans les racines de la plante iboga, originaire d’Afrique centrale, et est utilisée depuis des millénaires lors de rituels chamaniques. Au cours des 19e et 20e siècles, des médecins en Europe et aux États-Unis ont expérimenté son utilisation dans le traitement de diverses affections, mais le médicament n’a jamais été largement accepté et a finalement été rendu illégal dans de nombreux pays.

Une partie du problème, a expliqué Shoichet, est que l’ibogaïne interfère avec de nombreux aspects de la biologie humaine.

L’ibogaïne se lie à l’hERG, qui peut provoquer des arythmies cardiaques, et d’un point de vue scientifique, c’est un médicament « sale », qui se lie à de nombreuses cibles au-delà du SERT », a déclaré Shoichet. « Avant cette expérience, nous ne savions même pas si les avantages de l’ibogaïne provenaient de sa liaison au SERT.

Shoichet, qui a utilisé l’ancrage sur les récepteurs cérébraux pour identifier des médicaments pour traiter la dépression et la douleur, s’est intéressé au SERT et à l’ibogaïne après que Rudnick, un expert du SERT à Yale, a passé un congé sabbatique dans son laboratoire. Singh a repris le projet en 2018, espérant transformer le buzz autour de l’ibogaïne en une meilleure compréhension du SERT.

Il s’agissait de la première expérience d’amarrage du laboratoire Shoichet sur un transporteur – une protéine qui fait entrer et sortir des molécules des cellules – plutôt que sur un récepteur. Une série d’ancrages a permis de réduire la bibliothèque virtuelle de 200 millions à seulement 49 molécules, dont 36 ont pu être synthétisées. Le laboratoire de Rudnick les a testées et a constaté que 13 d’entre elles inhibaient le SERT.

L’équipe a ensuite organisé des « soirées d’amarrage » guidées par la réalité virtuelle pour aider Singh à donner la priorité à cinq molécules à optimiser. Les deux inhibiteurs de SERT les plus puissants ont été partagés avec les équipes de Basbaum et Wetsel pour des tests rigoureux sur des modèles animaux de dépendance, de dépression et d’anxiété.

« Tout d’un coup, ils sont apparus – c’est à ce moment-là que ces médicaments ont semblé beaucoup plus puissants que la paroxétine. [Paxil] », a déclaré Shoichet.

Manglik, expert en cryo-microscopie électronique (cryo-EM), a confirmé que l’un des deux médicaments, baptisé ‘8090, s’insérait dans le SERT au niveau atomique d’une manière très proche des prédictions informatiques de Singh et Shoichet. Les médicaments inhibent le SERT de la même manière que l’ibogaïne, mais contrairement au psychédélique, leur effet est puissant et sélectif, sans répercussions sur un panel de centaines d’autres récepteurs et transporteurs.

« Avec une telle puissance, nous espérons avoir une meilleure fenêtre thérapeutique sans effets secondaires », a déclaré Basbaum. « Diminuer la dose de près de 200 fois pourrait faire une grande différence pour les patients.

Shoichet a soumis les structures des deux nouvelles molécules à Sigma Aldrich, l’entreprise de fabrication de produits chimiques, dans le but de les mettre à la disposition d’autres scientifiques pour des essais supplémentaires, tout en continuant à rechercher des molécules plus précises.

Alors que des millions de patients continuent de souffrir de dépression ou de dépendance, de nouvelles thérapies prospectives sont nécessaires.

« C’est vraiment la façon dont la science devrait être faite », a déclaré Basbaum. « Nous avons réuni un groupe d’experts dans des domaines disparates et nous avons abouti à quelque chose qui pourrait vraiment faire la différence.

Référence : « Structure-based discovery of conformationally selective inhibitors of the serotonin transporter » par Isha Singh, Anubha Seth, Christian B. Billesbølle, Joao Braz, Ramona M. Rodriguiz, Kasturi Roy, Bethlehem Bekele, Veronica Craik, Xi-Ping Huang, Danila Boytsov, Vladimir M. Pogorelov, Parnian Lak, Henry O’Donnell, Walter Sandtner, John J. Irwin, Bryan L. Roth, Allan I. Basbaum, William C. Wetsel, Aashish Manglik, Brian K. Shoichet et Gary Rudnick, 2 mai 2023, Cell.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.04.010

L’étude a été financée par la Defense Advanced Research Projects Agency et les National Institutes of Health.