Photo de neurones moteurs dérivés d’iPSCs provenant d’un patient atteint de SLA. Crédit : Morimoto et al/Cell Stem Cell
La sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, est une maladie neurologique mortelle qui entraîne une perte progressive du contrôle musculaire. À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement curatif et les traitements visent principalement à atténuer les symptômes et à offrir des soins de soutien. Les premiers résultats d’essais cliniques récemment publiés dans la revue Cell Stem Cell ont démontré que le ropinirole, un médicament généralement utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson, est sans danger pour les patients atteints de SLA et qu’il retarde la progression de la maladie de 27,9 semaines en moyenne.
Certains patients ont mieux réagi que d’autres au traitement par le ropinirole. Il est intéressant de noter que les scientifiques ont pu prévoir cette réaction clinique en laboratoire, en utilisant des motoneurones dérivés des cellules souches des patients.
« La SLA est totalement incurable et c’est une maladie très difficile à traiter », explique l’auteur principal et physiologiste Hideyuki Okano, de la faculté de médecine de l’université Keio à Tokyo. « Nous avons précédemment identifié le ropinirole comme un médicament potentiel contre la SLA in vitro par la découverte de médicaments iPSC, et avec cet essai, nous avons montré qu’il peut être utilisé en toute sécurité chez les patients atteints de SLA et qu’il a potentiellement un certain effet thérapeutique, mais pour confirmer son efficacité, nous avons besoin de plus d’études, et nous prévoyons maintenant un essai de phase 3 dans un avenir proche. »
Pour tester l’innocuité et l’efficacité du ropinirole chez des patients atteints de SLA sporadique (c’est-à-dire non familiale), l’équipe a recruté 20 patients soignés à l’hôpital universitaire de Keio au Japon. Aucun des patients n’était porteur de gènes prédisposant à la maladie et, en moyenne, ils vivaient avec la SLA depuis 20 mois.
L’essai a été réalisé en double aveugle pendant les 24 premières semaines, ce qui signifie que les patients et les médecins ne savaient pas quels patients recevaient le ropinirole et lesquels recevaient un placebo. Ensuite, pendant les 24 semaines suivantes, tous les patients qui souhaitaient continuer ont reçu du ropinirole en toute connaissance de cause. De nombreux patients ont abandonné en cours de route – en partie à cause de la pandémie de COVID-19 – de sorte que seuls 7/13 patients traités au ropinirole et 1/7 patients traités au placebo suivi par le ropinirole ont été suivis pendant toute l’année. Cependant, aucun patient n’a abandonné l’étude pour des raisons de sécurité.
Des chercheurs ont testé la sécurité et l’efficacité du ropinirole chez des patients atteints de SLA dans le cadre d’un essai clinique de phase précoce associé à une recherche sur les cellules souches afin d’explorer le mécanisme d’action du ropinirole. Crédit : Morimoto et al/Cell Stem Cell
Pour déterminer si le médicament était efficace pour ralentir la progression de la SLA, l’équipe a suivi une série de mesures différentes tout au long de l’essai et pendant quatre semaines après la fin du traitement. Il s’agissait notamment de l’évolution de l’activité physique déclarée par les patients et de leur capacité à manger et à boire de manière autonome, des données d’activité fournies par les dispositifs portables et des changements mesurés par les médecins au niveau de la mobilité, de la force musculaire et de la fonction pulmonaire.
« Nous avons constaté que le ropinirole est sûr et tolérable pour les patients atteints de SLA et qu’il est prometteur sur le plan thérapeutique pour les aider à maintenir leur activité quotidienne et leur force musculaire », déclare le premier auteur, Satoru Morimoto, neurologue à l’École de médecine de l’Université Keio à Tokyo.
Les patients qui ont reçu du ropinirole pendant les deux phases de l’essai étaient plus actifs physiquement que les patients du groupe placebo. Ils ont également montré un ralentissement du déclin de la mobilité, de la force musculaire et de la fonction pulmonaire, et ils ont eu plus de chances de survivre.
Les bénéfices du ropinirole par rapport au placebo sont devenus de plus en plus prononcés au fur et à mesure que l’essai avançait. Cependant, les patients du groupe placebo qui ont commencé à prendre du ropinirole au milieu de l’essai n’ont pas connu ces améliorations, ce qui suggère que le traitement par ropinirole ne peut être utile que si le traitement est commencé plus tôt et administré sur une plus longue durée.
Les chercheurs ont ensuite étudié les mécanismes à l’origine des effets du ropinirole et ont recherché des marqueurs moléculaires de la maladie. Pour ce faire, ils ont généré des cellules souches pluripotentes induites à partir du sang des patients et les ont cultivées en laboratoire pour en faire des motoneurones. Par rapport aux motoneurones sains, ils ont constaté que les motoneurones des patients atteints de SLA présentaient des différences distinctes en termes de structure, d’expression génétique et de concentrations de métabolites, mais que le traitement par le ropinirole réduisait ces différences.
Plus précisément, les motoneurones cultivés à partir de patients atteints de SLA présentaient des neurites plus courts que les motoneurones sains, mais ces axones ont atteint une longueur plus normale lorsque les cellules ont été traitées au ropinirole. L’équipe a également identifié 29 gènes liés à la synthèse du cholestérol qui avaient tendance à être régulés à la hausse dans les motoneurones de patients atteints de SLA, mais le traitement au ropinirole a supprimé l’expression de ces gènes au fil du temps. Ils ont également identifié le peroxyde lipidique comme un bon marqueur de substitution pour estimer l’effet du ropinirole à la fois in vitro et en clinique.
« Nous avons trouvé une corrélation très frappante entre la réponse clinique d’un patient et la réponse de ses motoneurones in vitro », explique Morimoto. « Les patients dont les motoneurones répondaient de manière robuste au ropinirole in vitro avaient une progression clinique de la maladie beaucoup plus lente avec le traitement au ropinirole, tandis que les patients dont la réponse était sous-optimale présentaient une progression beaucoup plus rapide de la maladie malgré la prise de ropinirole. »
Selon les chercheurs, cette méthode – qui consiste à cultiver et à tester des neurones moteurs à partir de cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients – pourrait être utilisée en clinique pour prédire l’efficacité du médicament pour un patient donné. On ne sait pas exactement pourquoi certains patients réagissent mieux au ropinirole que d’autres, mais les chercheurs pensent que cela est probablement dû à des différences génétiques qu’ils espèrent mettre en évidence dans de futures études.
Référence : « Phase 1/2a clinical trial in ALS with ropinirole, a drug candidate identified by iPSC drug discovery » par Satoru Morimoto, Shinichi Takahashi, Daisuke Ito, Yugaku Daté, Kensuke Okada, Chris Kato, Shiho Nakamura, Fumiko Ozawa, Chai Muh Chyi, Ayumi Nishiyama, Naoki Suzuki, Koki Fujimori, Tosho Kondo, Masaki Takao, Miwa Hirai, Yasuaki Kabe, Makoto Suematsu, Masahiro Jinzaki, Masashi Aoki, Yuto Fujiki et Hideyuki Okano, 1 juin 2023, Cell Stem Cell.
DOI: 10.1016/j.stem.2023.04.017
Cette recherche a été financée par l’Agence japonaise pour la recherche médicale et le développement (AMED), la Société japonaise pour la promotion de la science (JSPS), la Uehara Memorial Foundation, le Yukihiko Miyata Memorial Trust pour la recherche sur la SLA, la Okasan-Kato Foundation Research Grant, la bourse Yoshio Koide, l’Association japonaise de la SLA, le ministère japonais de la santé, du travail et des affaires sociales (MHLW), le Centre national de neurologie et de psychiatrie, le ministère japonais de l’éducation, de la culture, des sports, de la science et de la technologie (MEXT), et K Pharma. Le médicament de l’étude a été fourni par GlaxoSmithKline.