La progression de la maladie d’Alzheimer semble être fortement influencée par les cellules cérébrales en forme d’étoile appelées astrocytes, selon des recherches menées par la faculté de médecine de l’université de Pittsburgh. Alors que les agrégats amyloïdes étaient auparavant considérés comme la principale cause de la maladie d’Alzheimer, cette nouvelle étude suggère que c’est la combinaison de la charge amyloïde et de l’activation anormale des astrocytes, révélée par les marqueurs sanguins, qui prédit l’apparition future d’une maladie d’Alzheimer symptomatique, remettant en cause la croyance selon laquelle l’amyloïde déclenche à elle seule la maladie.
Qu’est-ce qui détermine si un individu développera la maladie d’Alzheimer, et pourquoi de nombreuses personnes présentant les accumulations toxiques d’amyloïde caractéristiques de la maladie dans le cerveau ne présentent-elles jamais les symptômes de démence qui y sont associés ? Ces questions laissent les chercheurs perplexes depuis longtemps.
Des scientifiques de la faculté de médecine de l’université de Pittsburgh semblent avoir trouvé la réponse. Selon leurs recherches révolutionnaires publiées dans Nature Medicine, les cellules cérébrales en forme d’étoile, appelées astrocytes, jouent un rôle crucial dans la progression de la maladie d’Alzheimer.
En analysant le sang de plus de 1 000 personnes âgées sans troubles cognitifs, avec ou sans pathologie amyloïde, l’équipe de recherche dirigée par Pitt a découvert que seules les personnes présentant une combinaison de charge amyloïde et de marqueurs sanguins d’activation astrocytaire anormale, ou réactivité, évolueraient vers une maladie d’Alzheimer symptomatique à l’avenir, une découverte essentielle pour le développement de médicaments visant à stopper la progression de la maladie.
« Notre étude montre que la recherche de la présence d’amyloïde dans le cerveau et de biomarqueurs sanguins de la réactivité des astrocytes est le meilleur moyen d’identifier les patients qui risquent le plus d’évoluer vers la maladie d’Alzheimer », explique l’auteur principal, Tharick Pascoal, professeur agrégé de psychiatrie et de neurologie à l’université de Pitt. « Cela place les astrocytes au centre des régulateurs clés de la progression de la maladie, remettant en question l’idée que l’amyloïde suffit à déclencher la maladie d’Alzheimer ».
La maladie d’Alzheimer est une affection neurodégénérative qui entraîne une perte progressive de la mémoire et une démence, privant les patients de nombreuses années de vie productive. Au niveau des tissus, la maladie d’Alzheimer se caractérise par une accumulation de plaques amyloïdes – des agrégats de protéines logés entre les cellules nerveuses du cerveau – et d’amas de fibres protéiques désordonnées, appelés enchevêtrements tau, qui se forment à l’intérieur des neurones.
Pendant de nombreuses décennies, les spécialistes du cerveau ont pensé que l’accumulation de plaques amyloïdes et d’enchevêtrements de tau n’était pas seulement un signe de la maladie d’Alzheimer, mais aussi son coupable direct. Cette hypothèse a également conduit les fabricants de médicaments à investir massivement dans des molécules ciblant l’amyloïde et le tau, en négligeant la contribution d’autres processus cérébraux, tels que le système neuro-immunitaire.
Les découvertes récentes de groupes comme celui de Pascoal suggèrent que la perturbation d’autres processus cérébraux, comme l’augmentation de l’inflammation cérébrale, pourrait être tout aussi importante que la charge amyloïde elle-même dans le déclenchement de la cascade pathologique de la mort neuronale qui provoque un déclin cognitif rapide.
Dans ses recherches précédentes, Pascoal et son groupe ont découvert que l’inflammation du tissu cérébral déclenche la propagation de protéines pathologiquement mal repliées dans le cerveau et est une cause directe de l’éventuelle déficience cognitive chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Aujourd’hui, près de deux ans plus tard, les chercheurs ont révélé qu’un test sanguin permettait de prédire les troubles cognitifs.
Les astrocytes sont des cellules spécialisées qui abondent dans le tissu cérébral. Tout comme les autres membres du groupe des cellules gliales (cellules immunitaires résidentes du cerveau), les astrocytes soutiennent les cellules neuronales en leur fournissant des nutriments et de l’oxygène et en les protégeant des agents pathogènes. Mais comme les cellules gliales ne conduisent pas l’électricité et que, dans un premier temps, elles ne semblaient pas jouer un rôle direct dans la communication entre les neurones, leur rôle dans la santé et la maladie avait été négligé. Les dernières recherches menées à Pitt changent la donne.
« Les astrocytes coordonnent les relations entre l’amyloïde et le tau dans le cerveau comme un chef d’orchestre », explique l’auteur principal de l’étude, Bruna Bellaver, associée postdoctorale à Pitt. « Cela peut changer la donne dans ce domaine, car les biomarqueurs gliaux ne sont généralement pas pris en compte dans les principaux modèles de maladie.
Les scientifiques ont analysé des échantillons de sang de participants à trois études indépendantes portant sur des personnes âgées ne souffrant pas de troubles cognitifs afin de détecter des biomarqueurs de la réactivité des astrocytes – la protéine acide fibrillaire gliale ou GFAP – ainsi que la présence de tau pathologique. L’étude a montré que seules les personnes positives à la fois pour l’amyloïde et la réactivité astrocytaire présentaient des signes de développement progressif de la pathologie tau, ce qui indique une prédisposition aux symptômes cliniques de la maladie d’Alzheimer.
Ces résultats ont des implications directes pour les futurs essais cliniques de médicaments candidats contre la maladie d’Alzheimer. Dans le but de stopper plus rapidement la progression de la maladie, les essais portent sur des stades de plus en plus précoces de la maladie pré-symptomatique, ce qui fait qu’un diagnostic précoce correct du risque d’Alzheimer est essentiel pour la réussite de l’étude. Étant donné qu’un pourcentage significatif d’individus positifs à l’amyloïde n’évoluera pas vers des formes cliniques de la maladie d’Alzheimer, la positivité de l’amyloïde ne suffit pas à elle seule à déterminer l’éligibilité d’un individu à un traitement.
L’inclusion de marqueurs de réactivité astrocytaire, tels que la GFAP, dans le panel de tests diagnostiques permettra d’améliorer la sélection des patients susceptibles d’évoluer vers des stades plus avancés de la maladie d’Alzheimer et, par conséquent, d’affiner la sélection des candidats aux interventions thérapeutiques qui ont le plus de chances d’en bénéficier.
Référence : « Astrocyte reactivity influences amyloid-β effects on tau pathology in preclinical Alzheimer’s disease » par Bruna Bellaver, Guilherme Povala, Pamela C. L. Ferreira, João Pedro Ferrari-Souza, Douglas T. Leffa, Firoza Z. Lussier, Andréa L. Benedet, Nicholas J. Ashton, Gallen Triana-Baltzer, Hartmuth C. Kolb, Cécile Tissot, Joseph Therriault, Stijn Servaes, Jenna Stevenson, Nesrine Rahmouni, Oscar L. Lopez, Dana L. Tudorascu, Victor L. Villemagne, Milos D. Ikonomovic, Serge Gauthier, Eduardo R. Zimmer, Henrik Zetterberg, Kaj Blennow, Howard J. Aizenstein, William E. Klunk, Beth E. Snitz, Pauline Maki, Rebecca C. Thurston, Ann D. Cohen, Mary Ganguli, Thomas K. Karikari, Pedro Rosa-Neto et Tharick A. Pascoal, 29 mai 2023, Nature Medicine.
DOI: 10.1038/s41591-023-02380-x
L’étude a été financée par le National Institute on Aging et l’Alzheimer’s Association.