Dans une étude révolutionnaire publiée dans Science Advances, des scientifiques décrivent le cas unique d’une personne qui a développé douze tumeurs distinctes, dont cinq types de tumeurs malignes, en moins de quarante ans. Il est frappant de constater que le patient a survécu bien qu’il soit porteur de mutations dans les deux copies d’un gène, MAD1L1, essentiel à la division cellulaire. Dans le passé, de telles mutations provoquaient la mort de l’embryon dans les modèles animaux. Les chercheurs suggèrent que la production fréquente de cellules altérées par le patient a déclenché une réponse défensive chronique contre ces cellules, entraînant la disparition inhabituelle de cancers agressifs.
Le cas exceptionnel d’une personne ayant survécu à 12 tumeurs ouvre de nouvelles voies pour le diagnostic précoce et l’immunothérapie du cancer.
- Les scientifiques ont découvert que les 12 tumeurs, dont cinq malignes, sont dues au fait que le patient a hérité des mutations d’un gène essentiel à la vie de ses deux parents.
- Le système immunitaire du patient génère naturellement une forte réponse anti-inflammatoire qui combat les tumeurs ; comprendre comment il le fait aidera à stimuler le système immunitaire dans d’autres cas, affirment les auteurs de l’étude.
- Les travaux montrent également comment une nouvelle technique – l’analyse d’une seule cellule – peut détecter des tumeurs à des stades très précoces, ou une prédisposition à les développer.
La vie de la personne qui fait l’objet de l’étude publiée aujourd’hui dans la revue Science Advances a été exceptionnelle. Cette personne a développé une première tumeur alors qu’elle était presque encore un bébé, suivie par d’autres à quelques années d’intervalle. En moins de quarante ans de vie, le patient a développé douze tumeurs, dont au moins cinq malignes. Chacune d’entre elles était d’un type différent et se trouvait dans une partie différente du corps. La personne présente également des taches cutanées, une microcéphalie et d’autres altérations. Selon Marcos Malumbres, chef du groupe Division cellulaire et cancer au Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO), « nous ne comprenons toujours pas comment cet individu a pu se développer pendant la phase embryonnaire, ni comment il a pu surmonter toutes ces pathologies ».
Les chercheurs Marcos Malumbres et Carolina Villarroya au CNIO. Crédit : Laura Lombardia/ CNIO
Selon Marcos Malumbres, l’étude de ce cas unique ouvre « une voie pour détecter les cellules à potentiel tumoral bien avant les tests cliniques et l’imagerie diagnostique. Elle offre également une nouvelle façon de stimuler la réponse immunitaire à un processus cancéreux ».
Sommaire
Mutations dans les deux copies de MAD1L1
Lorsque le patient s’est présenté pour la première fois à l’Unité clinique des cancers familiaux du CNIO, un échantillon de sang a été prélevé pour séquencer les gènes les plus fréquemment impliqués dans les cancers héréditaires, mais aucune altération n’a été détectée dans ces gènes. Les chercheurs ont alors analysé l’ensemble du génome de la personne et ont trouvé des mutations dans un gène appelé MAD1L1.
Ce gène est essentiel dans le processus de division et de prolifération cellulaire. Les chercheurs du CNIO ont analysé l’effet des mutations détectées et ont conclu qu’elles entraînaient une modification du nombre de chromosomes dans les cellules – toutes les cellules du corps humain ont 23 paires de chromosomes.
Miguel Urioste, chercheur au CNIO, au CNIO. Crédit : Laura Lombardia / CNIO
Dans les modèles animaux, il a été observé que lorsqu’il y a des mutations dans les deux copies de ce gène – chacune provenant d’un parent – l’embryon meurt. À la grande surprise des chercheurs, la personne, dans ce cas, a des mutations dans les deux copies mais a survécu, menant une vie aussi normale que celle que l’on peut attendre d’une personne souffrant d’une mauvaise santé.
Aucun autre cas de ce genre n’a jamais été décrit. Selon le co-auteur de l’étude, Miguel Urioste, qui a dirigé l’unité clinique des cancers familiaux du CNIO jusqu’à sa retraite en janvier de cette année, « d’un point de vue académique, nous ne pouvons pas parler d’un nouveau syndrome car il s’agit de la description d’un seul cas, mais d’un point de vue biologique, c’en est un ». D’autres gènes dont les mutations modifient le nombre de chromosomes dans les cellules sont connus, mais « ce cas est différent en raison de l’agressivité, du pourcentage d’aberrations qu’il produit et de la susceptibilité extrême à un grand nombre de tumeurs différentes ».
Pourquoi les tumeurs ont-elles disparu ?
L’un des faits qui a le plus intrigué l’équipe de chercheurs est que les cinq cancers agressifs développés par le patient ont disparu relativement facilement. Leur hypothèse est que « la production constante de cellules altérées a généré une réponse défensive chronique chez le patient contre ces cellules, ce qui aide les tumeurs à disparaître. Nous pensons qu’en stimulant la réponse immunitaire d’autres patients, nous pourrions les aider à stopper le développement des tumeurs », explique Malumbres.
La découverte que le système immunitaire est capable de déclencher une réponse défensive contre les cellules ayant le mauvais nombre de chromosomes est, selon ce chercheur du CNIO, « l’un des aspects les plus importants de cette étude, qui pourrait ouvrir de nouvelles options thérapeutiques à l’avenir ». Soixante-dix pour cent des tumeurs humaines comportent des cellules avec un nombre anormal de chromosomes.
L’analyse d’une seule cellule pour un diagnostic précoce
Pour étudier le patient et les membres de sa famille – dont plusieurs présentent des mutations dans le gène MAD1L1, mais seulement dans l’une des copies – les scientifiques ont utilisé la technologie de l’analyse unicellulaire, qui fournit une multitude d’informations impensables il y a seulement quelques années.
Il s’agit d’analyser les gènes « de chacune des cellules sanguines séparément », explique Carolina Villarroya-Beltri, chercheuse au CNIO et première auteure de l’étude. L’échantillon contient de nombreux types de cellules et, en général, elles sont toutes séquencées, « mais en analysant des milliers de ces cellules séparément, une par une, nous pouvons étudier ce qui se passe dans chaque cellule spécifique et quelles sont les conséquences de ces changements pour le patient ».
L’analyse unicellulaire a révélé, entre autres anomalies, que l’échantillon de sang contenait plusieurs centaines de lymphocytes chromosomiquement identiques, provenant donc d’une seule cellule à prolifération rapide. Les lymphocytes sont des cellules défensives qui s’attaquent à des envahisseurs spécifiques. Cependant, il arrive qu’un lymphocyte prolifère trop et se propage pour former une tumeur. C’est ce processus que l’analyse d’une seule cellule capturerait dans le cadre de ce travail : les premiers stades d’un cancer.
Sur la base de cette découverte, les chercheurs proposent dans leur article que l’analyse unicellulaire puisse être utilisée pour identifier les cellules à potentiel tumoral bien avant l’apparition de symptômes cliniques ou de marqueurs observables dans les tests analytiques.
Référence : « Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility » par Carolina Villarroya-Beltri, Ana Osorio, Raúl Torres-Ruiz, David Gómez-Sánchez, Marianna Trakala, Agustin Sánchez-Belmonte, Fátima Mercadillo, Begoña Hurtado, Borja Pitarch, Almudena Hernández-Núñez, Antonio Gómez-Caturla, Daniel Rueda, José Perea, Sandra Rodríguez-Perales, Marcos Malumbres et Miguel Urioste, 2 novembre 2022, Science Advances.
DOI : 10.1126/sciadv.abq5914
L’étude a été coordonnée par les chercheurs Marcos Malumbres, chef du groupe Division cellulaire et cancer du CNIO, Sandra Rodríguez-Perales, chef de l’unité de cytogénétique du CNIO, et Miguel Urioste, chef de l’unité clinique de cancer familial du CNIO jusqu’en janvier de cette année.