Des scientifiques ont identifié une protéine semblable à un virus, la PEG10, comme un facteur important dans la progression de la SLA (sclérose latérale amyotrophique). Habituellement associée au développement du placenta, la PEG10 modifie le comportement des cellules de manière néfaste lorsqu’elle est présente en grande quantité dans les tissus nerveux. Cette découverte ouvre de nouvelles voies pour le diagnostic et le traitement de la SLA.
Une étude identifie une nouvelle cible prometteuse pour traiter la cause sous-jacente de la maladie mortelle.
Plus de 5 000 personnes sont diagnostiquées chaque année avec la SLA (sclérose latérale amyotrophique), une maladie neurodégénérative mortelle qui attaque les cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière, privant progressivement les malades de la capacité de parler, de bouger, de manger et de respirer.
À ce jour, il n’existe qu’une poignée de médicaments capables de ralentir modérément la progression de la maladie. Il n’existe pas de traitement curatif.
Mais des chercheurs de CU Boulder ont identifié un nouvel acteur surprenant dans la maladie : une protéine ancienne, semblable à un virus, mieux connue, paradoxalement, pour son rôle essentiel dans le développement du placenta.
Les résultats ont été récemment publiés dans la revue eLife.
« Notre travail suggère que lorsque cette étrange protéine connue sous le nom de PEG10 est présente à des niveaux élevés dans les tissus nerveux, elle modifie le comportement des cellules d’une manière qui contribue à la SLA », a déclaré l’auteur principal Alexandra Whiteley, professeur adjoint au département de biochimie.
« …Nous pourrions avoir une nouvelle cible pour le traitement de la SLA…Pour cette terrible maladie pour laquelle il n’existe pas de traitement efficace permettant d’allonger l’espérance de vie de plus de quelques mois, cela pourrait être énorme. » -Alexandra Whiteley Crédit : Université du Colorado à Boulder
Grâce au financement de l’ALS Association, des National Institutes of Health et de Venture Partners à CU Boulder, son laboratoire s’efforce à présent de comprendre les voies moléculaires impliquées et de trouver un moyen d’inhiber la protéine rebelle.
« Il est encore tôt, mais on espère que cela pourrait déboucher sur une classe entièrement nouvelle de thérapeutiques potentielles pour s’attaquer à la cause première de cette maladie.
Sommaire
Des virus anciens à l’impact moderne
Des recherches de plus en plus nombreuses suggèrent qu’environ la moitié du génome humain est constituée de morceaux d’ADN laissés par des virus (connus sous le nom de rétrovirus) et des parasites semblables à des virus, connus sous le nom de transposons, qui ont infecté nos ancêtres primates il y a 30 à 50 millions d’années. Certains, comme le VIH, sont bien connus pour leur capacité à infecter de nouvelles cellules et à provoquer des maladies.
D’autres, comme les loups qui ont perdu leurs crocs, se sont domestiqués au fil du temps, perdant leur capacité à se répliquer tout en continuant à se transmettre de génération en génération, façonnant l’évolution et la santé de l’homme.
PEG10, ou Paternally Expressed Gene 10, est l’un de ces « rétrotransposons domestiqués ». Des études montrent qu’il a probablement joué un rôle clé en permettant aux mammifères de développer des placentas, une étape critique de l’évolution humaine.
Mais comme un Jekyll et Hyde viral, lorsqu’il est trop abondant aux mauvais endroits, il peut aussi alimenter des maladies, notamment certains cancers et un autre trouble neurologique rare appelé syndrome d’Angelman, suggèrent des études.
La recherche de Whiteley est la première à établir un lien entre la protéine de type viral et la SLA, en montrant que le PEG10 est présent en grande quantité dans les tissus de la moelle épinière des patients atteints de SLA, où il interfère probablement avec la machinerie permettant aux cellules cérébrales et nerveuses de communiquer.
« Il semble que l’accumulation de PEG10 soit une caractéristique de la SLA », a déclaré M. Whiteley, qui a déjà obtenu un brevet pour le PEG10 en tant que biomarqueur, ou moyen de diagnostiquer la maladie.
Trop de protéines au mauvais endroit
Whiteley n’a pas cherché à étudier la SLA ou les virus anciens.
Elle étudie plutôt la manière dont les cellules se débarrassent des protéines excédentaires, car l’excès de cette bonne chose typique a été impliqué dans d’autres maladies neurodégénératives, dont la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.
Son laboratoire fait partie d’une demi-douzaine de laboratoires dans le monde qui étudient une classe de gènes appelés ubiquilines, qui servent à empêcher les protéines problématiques de s’accumuler dans les cellules.
En 2011, une étude a établi un lien entre une mutation du gène de l’ubiquiline-2 (UBQLN2) et certains cas de SLA familiale, qui représente environ 10 % des cas de SLA. Les 90 % restants sont sporadiques, c’est-à-dire qu’on ne pense pas qu’ils soient héréditaires.
Mais on ne sait toujours pas comment le gène défectueux peut alimenter la maladie mortelle.
À l’aide de techniques de laboratoire et de modèles animaux, Whiteley et ses collègues de la Harvard Medical School ont d’abord cherché à déterminer quelles protéines s’accumulaient lorsque l’UBQLN2 avait des ratés et ne parvenait pas à freiner la maladie. Parmi des milliers de protéines possibles, le PEG10 est arrivé en tête de liste.
Whiteley et ses collègues ont ensuite collecté le tissu spinal de patients décédés de la SLA (fourni par la fondation de recherche médicale Target ALS) et ont utilisé l’analyse des protéines, ou protéomique, pour voir lesquelles semblaient surexprimées, le cas échéant.
Là encore, parmi plus de 7 000 protéines possibles, le PEG10 figurait parmi les cinq premières.
Dans une expérience distincte, l’équipe a constaté que les freins de l’ubiquiline étant pratiquement brisés, la protéine PEG10 s’accumule et perturbe le développement des axones – les cordons qui transportent les signaux électriques du cerveau vers le corps.
L’étude a révélé que la protéine PEG10 était surexprimée dans les tissus des personnes atteintes de SLA sporadique et familiale, ce qui signifie que la protéine de type viral pourrait jouer un rôle clé dans les deux cas.
« Le fait que PEG10 contribue probablement à cette maladie signifie que nous pourrions avoir une nouvelle cible pour traiter la SLA », a-t-elle déclaré. « Pour cette terrible maladie pour laquelle il n’existe pas de traitement efficace permettant d’allonger la durée de vie de plus de quelques mois, cela pourrait être énorme.
La recherche pourrait également permettre de mieux comprendre d’autres maladies, qui résultent de l’accumulation de protéines, ainsi que de mieux comprendre l’influence des virus anciens sur la santé.
Dans ce cas, a déclaré M. Whiteley, le virus dit « domestiqué » pourrait à nouveau montrer les crocs.
Le terme « domestiqué » est relatif, car ces activités de type viral peuvent être un moteur de la maladie neurodégénérative », a-t-elle déclaré. « Et dans ce cas, ce qui est bon pour le placenta peut être mauvais pour le tissu neural.
Référence : « UBQLN2 restrains the domesticated retrotransposon PEG10 to maintain neuronal health in ALS » par Holly H Black, Jessica L Hanson, Julia E Roberts, Shannon N Leslie, Will Campodonico, Christopher C Ebmeier, G Aaron Holling, Jian Wei Tay, Autumn M Matthews, Elizabeth Ung, Cristina I Lau et Alexandra M Whiteley, 23 mars 2023, eLife.
DOI : 10.7554/eLife.79452
Financement : NIH/National Institute of General Medical Sciences, NIH/National Cancer Institute