Les coupables cachés sont les mutations génétiques somatiques

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Une nouvelle étude a révélé une corrélation entre la schizophrénie et les variantes somatiques du nombre de copies, c’est-à-dire les mutations génétiques qui se produisent après l’hérédité. Il s’agit de l’une des premières études à démontrer un lien entre les mutations somatiques et le risque de schizophrénie.

Une étude publiée dans Cell Genomics a établi un lien entre les mutations génétiques somatiques et la schizophrénie. Les chercheurs ont analysé plus de 20 000 échantillons de sang et ont identifié les gènes NRXN1 et ABCB11 comme étant associés à la schizophrénie lorsqu’ils sont perturbés pendant le développement du fœtus. Cette découverte met en évidence le rôle des mutations génétiques non héritées dans les troubles psychiatriques, et l’équipe prévoit d’explorer d’autres mutations associées potentielles.

En tant que trouble psychiatrique apparaissant à l’âge adulte, la schizophrénie serait déclenchée par une combinaison de facteurs environnementaux et génétiques, bien que la cause exacte ne soit pas encore totalement élucidée. Dans une étude publiée le 6 juillet dans la revue Cell Genomics, des chercheurs ont établi une corrélation entre la schizophrénie et les variantes somatiques du nombre de copies, un type de mutation qui se produit tôt dans le développement, mais après que le matériel génétique a été hérité. Cette étude est l’une des premières à décrire rigoureusement la relation entre les mutations génétiques somatiques – et non héréditaires – et le risque de schizophrénie.

« À l’origine, la génétique était considérée comme l’étude de l’hérédité. Mais nous savons maintenant que les mécanismes génétiques vont bien au-delà », explique l’auteur principal, Chris Walsh, chercheur au Howard Hughes Medical Institute et chef du service de génétique et de génomique à l’hôpital pour enfants de Boston. « Nous nous intéressons à des mutations qui ne sont pas héritées des parents.

Les chercheurs ont analysé les données relatives aux génotypes et aux marqueurs de plus de 20 000 échantillons de sang de personnes atteintes ou non de schizophrénie, provenant du Psychiatric Genomics Consortium (Consortium de génomique psychiatrique). Ils ont finalement identifié deux gènes – NRXN1 et ABCB11 – qui sont en corrélation avec les cas de schizophrénie lorsqu’ils sont perturbés in utero. Le gène NRXN1, qui contribue à la transmission des signaux dans le cerveau, a déjà été associé à la schizophrénie. Toutefois, cette étude est la première à associer des mutations somatiques, et non héréditaires, du NRXN1 à la schizophrénie.

Des variantes du nombre de copies somatiques associées à la schizophrénie provenant de 12 834 cas révèlent des perturbations récurrentes des gènes NRXN1 et ABCB11. Crédit : Cell Genomics / Maury et al.

Contrairement aux mutations héréditaires, qui sont présentes dans toutes les cellules de l’organisme, les mutations somatiques ne sont présentes que dans une fraction des cellules, en fonction du moment et de l’endroit où la mutation s’est produite. Si une mutation survient tôt dans le développement, on s’attend à ce que la variante soit présente dans tout l’organisme sous forme de mosaïque. Sur la base de ce principe, les chercheurs peuvent identifier les mutations somatiques qui se sont produites tôt dans le développement et qui sont présentes non seulement dans le cerveau, mais aussi dans une fraction des cellules du sang.

« Si une mutation survient après la fécondation, alors qu’il n’y a que deux cellules, elle sera présente dans la moitié des cellules de l’organisme », explique Walsh. « Si elle se produit dans l’une des quatre premières cellules, elle sera présente dans environ un quart des cellules du corps, et ainsi de suite. »

Le deuxième gène identifié par les chercheurs, ABCB11, est surtout connu pour coder une protéine hépatique. « Ce gène est sorti de nulle part pour nous », explique Eduardo Maury, étudiant dans le programme MD-PhD de Harvard-MIT. « Certaines études ont associé des mutations de ce gène à la schizophrénie résistante au traitement, mais il n’a pas été fortement impliqué dans la schizophrénie en tant que telle.

Lorsque l’équipe a approfondi ses recherches, elle a découvert que l’ABCB11 est également exprimé dans des sous-ensembles très spécifiques de neurones qui transportent la dopamine du tronc cérébral au cortex cérébral. On pense que la plupart des médicaments contre la schizophrénie agissent sur ces cellules pour réduire les niveaux de dopamine d’un individu, ce qui pourrait expliquer pourquoi le gène est associé à la résistance au traitement.

Ensuite, l’équipe s’efforce d’identifier d’autres mutations acquises qui pourraient être associées à la schizophrénie. Étant donné que l’étude a analysé des échantillons de sang, il sera important d’examiner des mutations plus spécifiques au cerveau qui auraient pu être trop subtiles ou trop récentes dans la vie d’un patient pour être détectées par cette analyse. En outre, les délétions ou duplications somatiques pourraient constituer un facteur de risque sous-étudié associé à d’autres troubles.

« Avec cette étude, nous montrons qu’il est possible de trouver des variantes somatiques dans un trouble psychiatrique qui se développe à l’âge adulte », déclare Maury. « Cela nous amène à nous interroger sur les autres troubles qui pourraient être régulés par ce type de mutations.

Référence : « Schizophrenia-associated somatic copy-number variants from 12,834 cases reveal recurrent NRXN1 and ABCB11 disruptions » par Eduardo A. Maury, Maxwell A. Sherman, Giulio Genovese, Thomas G. Gilgenast, Tushar Kamath, S.J. Burris, Prashanth Rajarajan, Erin Flaherty, Schahram Akbarian, Andrew Chess, Steven A. McCarroll, Po-Ru Loh, Jennifer E. Phillips-Cremins, Kristen J. Brennand, Evan Z. Macosko, James T.R. Walters, Michael O’Donovan, Patrick Sullivan et Psychiatric Genomic Consortium Schizophrenia and CNV workgroup, 6 juillet 2023, Cell Genomics.
DOI: 10.1016/j.xgen.2023.100356

Ce travail a été soutenu par le programme MD-PhD de Harvard/MIT, le Biomedical Informatics and Data Science Training Program, la bourse Ruth L. Kirschstein NRSA F31 Fellowship, les National Institutes of Health, le Stanley Center for Psychiatric Research, le Brain Somatic Mosaicism Network, le Psychiatric Genomics Consortium, l’Allen Discovery Center for Human Brain Evolution, le Howard Hughes Medical Institute, la Suh Kyungbae Foundation et la Chan Zuckerberg Initiative and Scientific Interfaces. Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.