Des chercheurs du MIT ont mis au point une stratégie visant à renforcer l’efficacité de la thérapie par cellules T CAR dans l’éradication des tumeurs solides. En utilisant un vaccin pour améliorer la réponse de ces cellules T modifiées et stimuler le système immunitaire à cibler divers antigènes tumoraux, ils ont réussi à résoudre le problème de la variation des antigènes, un obstacle majeur dans le traitement des tumeurs solides.
Une équipe de recherche du MIT a réalisé une percée dans l’amélioration de l’efficacité des cellules T modifiées, ou cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR), dans le traitement des tumeurs solides. La nouvelle stratégie pourrait permettre aux cellules T modifiées d’éradiquer les tumeurs solides telles que le glioblastome.
L’ingénierie des cellules T pour détruire les cellules cancéreuses a donné de bons résultats dans le traitement de certains types de cancer, tels que la leucémie et le lymphome. Cependant, elle n’a pas donné d’aussi bons résultats pour les tumeurs solides.
L’une des raisons de cet échec est que les cellules T ne ciblent qu’un seul antigène (une protéine cible présente sur les tumeurs) ; si certaines des cellules tumorales n’expriment pas cet antigène, elles peuvent échapper à l’attaque des cellules T.
Les chercheurs du MIT ont maintenant trouvé un moyen de surmonter cet obstacle, en utilisant un vaccin qui stimule la réponse des cellules T modifiées, connues sous le nom de cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR), et qui aide également le système immunitaire à générer de nouvelles cellules T qui ciblent d’autres antigènes tumoraux. Lors d’études menées sur des souris, les chercheurs ont constaté que cette approche augmentait considérablement les chances d’éradication des tumeurs.
« Ce renforcement du vaccin semble conduire à un processus appelé propagation de l’antigène, dans lequel votre propre système immunitaire collabore avec les cellules CAR T pour rejeter les tumeurs dans lesquelles toutes les cellules n’expriment pas l’antigène ciblé par les cellules CAR T », explique Darrell Irvine, professeur Underwood-Prescott nommé dans les départements de génie biologique et de science et ingénierie des matériaux du MIT, et membre de l’Institut Koch pour la recherche intégrative sur le cancer du MIT et de l’Institut Ragon du MGH, du MIT et d’Harvard.
Irvine est l’auteur principal de l’étude, qui a été publiée le 5 juillet dans la revue Cell. L’auteur principal de l’article est Leyuan Ma, ancien post-doctorant à l’Institut Koch et actuellement professeur adjoint de pathologie et de médecine de laboratoire à la faculté de médecine de l’Université de Pennsylvanie.
Sommaire
Cellules T modifiées
La Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé plusieurs types de traitements à base de cellules T pour les cancers du sang. Ces traitements sont basés sur les cellules CAR-T, qui sont modifiées pour présenter des récepteurs capables de reconnaître un antigène spécifique présent sur les cellules cancéreuses.
Pour tenter d’adapter ce type de traitement au glioblastome, un type de cancer du cerveau, les chercheurs ont conçu des cellules CAR-T qui ciblent une version mutée du récepteur EGFR. Cependant, toutes les cellules de glioblastome n’expriment pas cet antigène, et lorsqu’elles sont attaquées par les cellules CAR-T, certaines cellules de glioblastome réagissent en arrêtant la production de l’antigène cible.
Dans une étude réalisée en 2019, Irvine et ses collègues ont renforcé l’efficacité des cellules CAR-T contre le glioblastome en administrant un vaccin aux souris peu de temps après l’administration des cellules T modifiées. Ce vaccin, qui contient le même antigène que celui ciblé par les cellules CAR-T, est absorbé par les cellules immunitaires dans les ganglions lymphatiques, où les cellules CAR-T y sont exposées.
Dans cette étude, les chercheurs ont constaté que ce vaccin n’aidait pas seulement les cellules CAR-T à attaquer les tumeurs, mais qu’il avait un autre effet inattendu : il aidait à générer des cellules T hôtes qui ciblent d’autres antigènes tumoraux.
Ce phénomène, connu sous le nom de « propagation de l’antigène », est souhaitable car il crée des populations de cellules T qui, en travaillant ensemble, peuvent éradiquer complètement les tumeurs et empêcher la repousse des tumeurs.
« C’est exactement le genre de chose qui pourrait vous aider à traiter l’hétérogénéité antigénique des tumeurs solides, car si vous préparez les cellules T hôtes à attaquer d’autres antigènes, elles pourraient être en mesure de venir et de tuer les cellules tumorales que vos cellules CAR-T ne peuvent pas tuer », explique Irvine.
Un coup de pouce immunitaire
Dans leur nouvelle étude, les chercheurs ont voulu explorer la manière dont cette réponse supplémentaire des lymphocytes T est activée. Ils ont utilisé le même type de cellules CAR-T que dans leur étude de 2019, qui sont conçues pour cibler l’EGFR mutant, et le même vaccin. Les souris participant à l’étude ont reçu deux doses du vaccin, à une semaine d’intervalle.
Les chercheurs ont constaté que chez ces souris renforcées, des changements métaboliques se produisaient dans les cellules CAR-T qui augmentaient leur production d’interféron gamma, une cytokine qui aide à stimuler une forte réponse immunitaire. Cela aide les cellules T à surmonter l’environnement immunosuppresseur de la tumeur, qui empêche normalement les cellules T de se développer dans les environs.
Lorsque les cellules CAR-T tuent les cellules tumorales exprimant l’antigène cible, les cellules T de l’hôte (et non les cellules CAR-T modifiées) rencontrent d’autres antigènes de ces cellules tumorales, ce qui stimule les cellules T de l’hôte à cibler ces antigènes et à contribuer à la destruction des cellules tumorales.
Sans cette réponse des cellules T de l’hôte, les chercheurs ont découvert que les tumeurs repousseraient même si les cellules CAR-T détruisaient la plupart des cellules tumorales d’origine. Cela est dû au fait que les cellules tumorales traitées par les cellules CAR-T cessent souvent de produire l’antigène ciblé par les cellules modifiées, ce qui leur permet d’échapper à ces cellules.
Éradication de la tumeur
Les chercheurs ont ensuite testé leur approche sur des souris dont les tumeurs présentaient différents niveaux de l’antigène cible. Ils ont constaté que même dans les tumeurs où seulement 50 % des cellules tumorales exprimaient l’antigène cible, environ 25 % des tumeurs pouvaient encore être éradiquées par une combinaison de cellules CAR-T et de cellules T de l’hôte.
Le taux de réussite était plus élevé pour les tumeurs présentant des niveaux plus élevés de l’antigène cible. Lorsque 80 % des cellules tumorales exprimaient l’antigène ciblé par les cellules CAR-T, les tumeurs étaient éliminées chez environ 80 % des souris.
La technologie utilisée dans cette étude a été cédée sous licence à une société appelée Elicio Therapeutics, qui travaille à son développement en vue d’une éventuelle expérimentation sur des patients. Dans cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur le glioblastome et le mélanome, mais ils pensent que cette technologie pourrait également être utilisée pour lutter contre d’autres types de cancer.
« En principe, cela devrait s’appliquer à n’importe quelle tumeur solide pour laquelle on a généré une cellule CAR T qui pourrait la cibler », explique Irvine.
Les chercheurs travaillent également sur les moyens d’adapter la thérapie cellulaire CAR-T afin qu’elle puisse être utilisée pour attaquer les tumeurs pour lesquelles aucun antigène ciblé n’a été identifié.
Référence : « Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity » par Leyuan Ma, Alexander Hostetler, Duncan M. Morgan, Laura Maiorino, Ina Sulkaj, Charles A. Whittaker, Alexandra Neeser, Ivan Susin Pires, Parisa Yousefpour, Justin Gregory, Kashif Qureshi, Jonathan Dye, Wuhbet Abraham, Heikyung Suh, Na Li, J. Christopher Love et Darrell J. Irvine, 5 juillet 2023, Cell.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.06.002
Cette recherche a été financée par les National Institutes of Health, le Marble Center for Cancer Nanomedicine de l’Institut Koch, une bourse ASPIRE de la Mark Foundation for Cancer Research, une bourse postdoctorale de l’American Cancer Society, le Cell and Gene Therapy Collaborative de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie, le W.W. Smith Charitable Trust et une bourse de soutien de l’Institut Koch (core) de l’Institut national du cancer.