Un nouveau médicament contre la maladie d’Alzheimer, le donanemab, qui devrait être approuvé par la FDA, donne des résultats prometteurs en ce qui concerne le ralentissement du déclin cognitif chez les patients atteints d’une forme légère de la maladie. Malgré cela, la prudence est de mise en raison d’effets secondaires potentiellement graves, et des inquiétudes ont été exprimées quant au manque de diversité dans les essais et au coût élevé anticipé du traitement.
La FDA devrait approuver un troisième médicament contre la maladie d’Alzheimer, le donanemab, signalant des progrès dans le ralentissement de la maladie. Le médicament a montré un ralentissement de 35 % du déclin cognitif chez les patients atteints d’une forme légère de la maladie, mais le bénéfice était moins évident dans les cas avancés.
Sommaire
Progrès dans le traitement de la maladie d’Alzheimer
Avec l’approbation imminente d’un nouveau médicament contre la maladie d’Alzheimer par la Food and Drug Administration (FDA), le domaine montre des signes de progrès dans la lutte pour ralentir la maladie.
Toutefois, ces médicaments sont plus efficaces pour les personnes qui en sont aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer. Selon le docteur Gil Rabinovici, directeur du Centre de recherche sur la maladie d’Alzheimer de l’Université de Californie à San Francisco (UCSF), d’autres thérapies seront nécessaires pour les personnes atteintes de la maladie à un stade avancé.
Il a suggéré qu’il ne s’agit là que du « premier chapitre d’une nouvelle ère de thérapies moléculaires pour la maladie d’Alzheimer et les troubles neurodégénératifs apparentés ».
Donanemab : Un nouveau médicament prometteur contre la maladie d’Alzheimer
Rabinovici a fait ces remarques dans un éditorial accompagnant les résultats du dernier médicament, le donanemab, publiés le 17 juillet 2023 dans le JAMA. Comme les deux premiers médicaments contre la maladie d’Alzheimer, l’aducanumab (Aduhelm) et le lecanemab (Leqembi), le donanemab est un anticorps monoclonal. Ces médicaments s’attaquent aux plaques cérébrales constituées d’une protéine appelée amyloïde, perturbant le fonctionnement des cellules et accélérant la propagation d’une autre protéine, la protéine tau. L’amyloïde et la protéine tau sont toutes deux impliquées dans la progression de la maladie d’Alzheimer.
L’essai sur le donanemab a montré qu’il ralentissait le déclin cognitif de 35 % par rapport au placebo chez les patients présentant des niveaux faibles à intermédiaires de tau dans le cerveau. Des résultats similaires ont été rapportés avec Leqembi, qui a reçu l’approbation de la FDA au début du mois. En outre, les patients ayant participé à l’essai sur le donanemab présentaient un risque réduit de 40 % de passer d’une déficience cognitive légère à une démence légère, ou d’une démence légère à modérée.
Efficacité et risques du donanemab
Le donanemab s’est avéré plus efficace pour éliminer les plaques amyloïdes que l’Aduhelm et le Leqembi. Il a également réduit les concentrations de tau dans le sang, mais pas dans une zone clé du cerveau.
Malgré ces résultats prometteurs, Rabinovici a souligné la nécessité d’une analyse approfondie pour comprendre comment ces résultats affectent les résultats pour les patients.
Limites du donanemab
Les patients dont la maladie est plus avancée n’ont montré que peu ou pas de bénéfice par rapport à ceux qui ont reçu le placebo. Outre les effets secondaires potentiellement graves du médicament, cela devrait encourager les experts à « viser plus haut dans le développement de traitements plus efficaces et plus sûrs », a écrit Rabinovici, qui est affilié au Centre de la mémoire et du vieillissement de l’UCSF, aux départements de neurologie, de radiologie et d’imagerie biomédicale, ainsi qu’à l’Institut Weill pour les neurosciences.
Le donanemab devrait être limité aux patients présentant des niveaux de tau faibles à intermédiaires, indiquant une maladie légère. D’autres essais sont en cours pour évaluer l’efficacité des anticorps monoclonaux dans la phase la plus précoce de la maladie, avant l’apparition des symptômes.
Effets secondaires et précautions
Comme les deux autres nouveaux médicaments contre la maladie d’Alzheimer, le donanemab a été associé à des ARIA, des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde qui peuvent inclure un gonflement du cerveau et des micro-bouleversements. Des ARIA graves sont survenues chez 3,7 % des patients, dont trois décès. Les risques étaient plus élevés chez les patients porteurs du gène APOE4, qui augmente le risque de maladie d’Alzheimer. C’est pourquoi M. Rabinovici recommande de procéder à un test génétique avant d’entreprendre un traitement par anticorps monoclonal.
Bien que les essais cliniques aient généralement permis de gérer les ARIA en toute sécurité, M. Rabinovici appelle à la prudence lors de la transition de ces médicaments vers la pratique réelle. Il préconise de limiter l’accès aux patients dont les IRM avant traitement sont normales, d’effectuer des IRM régulières et d’interrompre ou de suspendre le traitement en cas d’ARIA.
Préoccupations éthiques et faisabilité
Le manque de diversité raciale et ethnique constitue une limite importante de l’essai. Seuls 8,6 % des 1 251 participants américains n’étaient pas blancs, ce qui soulève des questions éthiques quant à la « généralisation des résultats aux populations les plus à risque ». Rabinovici rappelle que des études ont montré des taux de démence plus élevés chez les Noirs et les Latinos.
Compte tenu du coût élevé prévu pour le donanemab et de la forte demande des patients, Rabinovici suggère de limiter la durée du traitement au temps nécessaire pour éliminer les plaques amyloïdes du cerveau. Cette approche pourrait « améliorer considérablement la faisabilité du traitement pour les patients, les cliniciens, les assureurs et les systèmes de santé », a-t-il déclaré.
Références :
« Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer DiseaseThe TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial » par John R. Sims, MD ; Jennifer A. Zimmer, MD ; Cynthia D. Evans, PhD ; Ming Lu, MD, MS, MPH ; Paul Ardayfio, PhD ; JonDavid Sparks, PhD ; Alette M. Wessels, PhD ; Sergey Shcherbinin, PhD ; Hong Wang, PhD ; Emel Serap Monkul Nery, MD ; Emily C. Collins, PhD ; Paul Solomon, PhD ; Stephen Salloway, MD ; Liana G. Apostolova, MD ; Oskar Hansson, MD, PhD ; Craig Ritchie, MD, PhD ; Dawn A. Brooks, PhD ; Mark Mintun, MD et Daniel M. Skovronsky, MD, PhD pour les enquêteurs TRAILBLAZER-ALZ 2, 17 juillet 2023, JAMA.
DOI : 10.1001/jama.2023.13239
» Amyloid-Targeting Monoclonal Antibodies for Alzheimer Disease » par Gil D. Rabinovici, MD et Renaud La Joie, PhD, 17 juillet 2023, JAMA.
DOI : 10.1001/jama.2023.11703
Co-auteur : Renaud La Joie, PhD, du Centre de la mémoire et du vieillissement de l’UCSF et du département de neurologie.
Financement : Rabinovici bénéficie du soutien des NIH P30-AG062422, R35-AG072362, U01-AG057195, R56-AG075744 et de l’Alzheimer’s Association ZEN-21-848216. La Joie bénéficie du soutien des NIH P30-AG062422, K99AG065501 et de l’Alzheimer’s Association AARG-22-926899.
Divulgations : Rabinovici bénéficie d’un soutien à la recherche et a fourni des conseils rémunérés à Eli Lilly, le fabricant du donanemab. Pour les autres divulgations, veuillez vous référer à l’article.