Le maraviroc, médicament contre le VIH, s’attaque à la démence et à la maladie de Huntington

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Des chercheurs de l’Université de Cambridge ont trouvé un moyen d’améliorer le processus d’autonettoyage du cerveau (autophagie) chez des souris atteintes de la maladie de Huntington et de démence. Ils ont découvert qu’un médicament existant contre le VIH, le maraviroc, peut inhiber un commutateur (CCR5) qui entrave l’autophagie, entraînant une réduction de l’accumulation de protéines nocives et ralentissant potentiellement la perte de mémoire.

Un médicament anti-VIH aide à protéger le cerveau des souris contre l’accumulation de protéines liées à la démence.

Des scientifiques de Cambridge ont montré comment la capacité du cerveau à éliminer les protéines toxiques est altérée dans la maladie de Huntington et d’autres formes de démence – et comment, dans une étude sur des souris, un médicament anti-VIH réadapté a pu restaurer cette fonction, aidant à prévenir cette accumulation dangereuse et ralentissant la progression de la maladie.

Une caractéristique commune des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington et diverses formes de démence est l’accumulation dans le cerveau d’amas – appelés agrégats – de protéines mal repliées, telles que la huntingtine et la protéine tau. Ces agrégats conduisent à la dégradation et à la mort des cellules cérébrales et à l’apparition des symptômes.

« Nous sommes très enthousiasmés par ces résultats, car nous n’avons pas seulement découvert un nouveau mécanisme permettant à la microglie d’accélérer la neurodégénérescence, nous avons également montré qu’il était possible d’interrompre ce processus. – David Rubinsztein

L’une des méthodes utilisées par notre organisme pour se débarrasser des substances toxiques est l’autophagie, un processus par lequel les cellules « mangent » les substances indésirables, les décomposent et les éliminent. Mais ce mécanisme ne fonctionne pas correctement dans les maladies neurodégénératives, ce qui signifie que l’organisme n’est plus en mesure de se débarrasser des protéines mal repliées.

Dans une étude publiée aujourd’hui dans Neuron, une équipe du Cambridge Institute for Medical Research et du UK Dementia Research Institute de l’université de Cambridge a identifié un processus qui empêche l’autophagie de fonctionner correctement dans le cerveau de souris modèles de la maladie de Huntington et d’une forme de démence – et, surtout, a identifié un médicament qui aide à restaurer cette fonction vitale.

L’équipe a mené ses recherches sur des souris génétiquement modifiées pour développer des formes de la maladie de Huntington ou une forme de démence caractérisée par l’accumulation de la protéine tau.

Le cerveau et le système nerveux central possèdent leurs propres cellules immunitaires spécialisées, appelées microglies, qui devraient les protéger contre les substances indésirables et toxiques. Dans les maladies neurodégénératives, la microglie entre en action, mais de manière à entraver le processus d’autophagie.

En utilisant des souris, l’équipe a montré que dans les maladies neurodégénératives, la microglie libère une série de molécules qui activent à leur tour un interrupteur à la surface des cellules. Lorsqu’il est activé, ce commutateur – appelé CCR5 – entrave l’autophagie, et donc la capacité du cerveau à se débarrasser des protéines toxiques. Ces protéines s’agrègent alors et commencent à causer des dommages irréversibles au cerveau. En fait, les protéines toxiques créent également une boucle de rétroaction, conduisant à une activité accrue du CCR5, permettant une accumulation encore plus rapide des agrégats.

Le professeur David Rubinsztein de l’Institut britannique de recherche sur la démence de l’Université de Cambridge, principal auteur de l’étude, a déclaré : « La microglie commence à libérer ces substances chimiques bien avant que les signes physiques de la maladie ne soient apparents. Cela suggère, comme nous l’avions prévu, que si nous voulons trouver des traitements efficaces pour des maladies telles que la maladie de Huntington et la démence, ces traitements devront commencer avant que l’individu ne commence à présenter des symptômes ».

Lorsque les chercheurs ont utilisé des souris élevées pour « neutraliser » l’action du CCR5, ils ont constaté que ces souris étaient protégées contre l’accumulation de huntingtine et de tau mal repliées, ce qui entraînait une diminution des agrégats toxiques dans le cerveau par rapport aux souris de contrôle.

Cette découverte a fourni des indices sur la manière dont cette accumulation pourrait à l’avenir être ralentie ou empêchée chez l’homme. Le commutateur CCR5 n’est pas seulement exploité par les maladies neurodégénératives, il est également utilisé par le VIH comme une « porte d’entrée » dans nos cellules. En 2007, les États-Unis et l’Union européenne ont approuvé un médicament connu sous le nom de maraviroc, qui inhibe le CCR5, comme traitement contre le VIH.

L’équipe a utilisé le maraviroc pour traiter les souris atteintes de la maladie de Huntington, en leur administrant le médicament pendant quatre semaines, alors qu’elles étaient âgées de deux mois. Lorsque les chercheurs ont examiné le cerveau des souris, ils ont constaté une réduction significative du nombre d’agrégats de huntingtine par rapport aux souris non traitées. Cependant, comme la maladie de Huntington ne se manifeste chez les souris que par des symptômes légers à 12 semaines, même sans traitement, il était trop tôt pour voir si le médicament aurait un impact sur les symptômes des souris.

Le même effet a été observé chez les souris atteintes de démence. Chez ces souris, le médicament a non seulement réduit la quantité d’agrégats de tau par rapport aux souris non traitées, mais il a également ralenti la perte de cellules cérébrales. Les souris traitées ont obtenu de meilleurs résultats que les souris non traitées lors d’un test de reconnaissance d’objets, ce qui suggère que le médicament a ralenti la perte de mémoire.

Le professeur Rubinsztein a ajouté : « Nous sommes très heureux de ces résultats car nous n’avons pas seulement découvert un nouveau mécanisme permettant à la microglie d’accélérer la neurodégénérescence, nous avons également montré qu’il est possible d’interrompre ce processus, potentiellement même avec un traitement existant et sûr.

« Le maraviroc ne sera peut-être pas la solution miracle, mais il montre une voie possible. Au cours du développement de ce médicament comme traitement contre le VIH, un certain nombre d’autres candidats ont échoué en cours de route parce qu’ils n’étaient pas efficaces contre le VIH. Nous pourrions découvrir que l’un d’entre eux fonctionne efficacement chez l’homme pour prévenir les maladies neurodégénératives ».

Référence : « Microglial-to-neuronal CCR5 signaling regulates autophagy in neurodegeneration » par Beatrice Paola Festa, Farah H. Siddiqi, Maria Jimenez-Sanchez, Hyeran Won, Matea Rob
Alvin Djajadikerta, Eleanna Stamatakou et David C. Rubinsztein, 26 avril 2023, Neuron.
DOI: 10.1016/j.neuron.2023.04.006

Cette recherche a été soutenue par Alzheimer’s Research UK, le UK Dementia Research Institute, Alzheimer’s Society, Tau Consortium, Cambridge Centre for Parkinson-Plus, Wellcome et le programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne.