Une équipe de chercheurs a découvert que les parasites du paludisme synchronisent leurs rythmes internes avec ceux de leurs hôtes humains. Cette découverte pourrait déboucher sur la mise au point de nouveaux médicaments antipaludiques qui perturberaient cette synchronisation, ce qui aurait pour effet de mettre les parasites en décalage horaire et de permettre au système immunitaire de les combattre plus facilement.
Cette recherche pourrait conduire à la mise au point de nouveaux médicaments antipaludiques, qui agissent en induisant un effet de « décalage horaire » sur les parasites responsables de la maladie.
Les autorités sanitaires ont mis en garde contre le fait que l’augmentation de la résistance aux médicaments pourrait réduire à néant les récents progrès réalisés dans la lutte contre le paludisme, en particulier en Afrique et en Asie du Sud-Est. Dans leur quête de méthodes alternatives pour combattre les parasites pathogènes transmis par les moustiques, les chercheurs ont identifié une nouvelle cible potentielle : les horloges biologiques.
Presque toutes les créatures vivantes possèdent des horloges innées qui gèrent les variations de tout, de l’appétit et des concentrations hormonales à la synchronisation de l’activité des gènes tout au long de la journée.
Dans une étude publiée le 6 juin dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences, des chercheurs ont analysé l’activité des gènes chez des patients qui se sont présentés dans des centres médicaux le long de la frontière entre la Thaïlande et le Cambodge, présentant des signes d’infection paludéenne dans leur sang.
L’équipe a découvert que les parasites du paludisme synchronisent en quelque sorte leurs rythmes moléculaires avec les horloges internes de 24 heures de leurs hôtes, leurs gènes respectifs s’élevant et s’abaissant en parfaite synchronisation l’un avec l’autre au cours d’une journée, comme deux horloges à balancier dont les oscillations sont synchronisées.
L’équipe de chercheurs de l’université Duke, de l’université Florida Atlantic et de l’Institut de recherche en sciences médicales des forces armées affirme que ces découvertes pourraient ouvrir la voie à de nouveaux médicaments antipaludiques qui désynchronisent l’horloge interne du paludisme de celle de l’hôte, ce qui a pour effet de faire passer les parasites en décalage horaire.
« Nous avons une raison de nous préoccuper de cette question », a déclaré l’auteur principal Steve Haase, professeur de biologie à Duke. « Nous en sommes à notre dernière ligne de médicaments, les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine, et nous constatons déjà une résistance à ces médicaments en Asie du Sud-Est. Il est donc logique d’explorer de nouvelles idées pour lutter contre le paludisme ».
Lorsqu’une personne est atteinte de paludisme, une boucle mortelle se répète à l’intérieur de son corps. Les poussées de fièvre récurrentes sont causées par des parasites Plasmodium microscopiques qui envahissent les globules rouges de la personne, se multiplient, puis éclatent à l’unisson, se répandant par millions dans la circulation sanguine pour envahir d’autres cellules et recommencer le cycle.
Ce cycle se répète toutes les 24, 48 ou 72 heures selon l’espèce de Plasmodium. Ce qui a amené les scientifiques à se poser la question suivante : les parasites pourraient-ils se coordonner d’une manière ou d’une autre avec les rythmes circadiens de 24 heures de leurs hôtes ?
Pour le savoir, les chercheurs ont prélevé du sang chez 10 personnes testées positives au paludisme causé par Plasmodium vivax, l’espèce prédominante de parasite du paludisme que l’on trouve en Asie et en Amérique latine.
Ils ont ensuite analysé l’ARN de ces échantillons toutes les trois heures pendant deux jours afin de déterminer quels gènes étaient actifs lorsque les parasites se développaient à l’intérieur des globules rouges de leurs victimes. En utilisant une technique appelée séquençage de l’ARN, l’équipe de recherche a suivi l’expression de plus de 1 000 gènes à la fois dans les cellules immunitaires des patients et dans les parasites qui se cachaient dans leur sang.
Les chercheurs ont identifié des centaines de gènes qui suivent un rythme semblable à celui d’une horloge, s’accélérant à certains moments de la journée et s’éteignant à d’autres. À partir de ces données, ils ont mis au point un moyen de calculer l’heure de l’horloge interne de chaque patient et de ses parasites. Ils ont ensuite calculé dans quelle mesure les rythmes d’expression des gènes étaient alignés.
Les parasites Plasmodium vivax ont un cycle de vie qui se répète toutes les 48 heures. Bien sûr, à chaque tour de l’horloge du parasite, l’horloge corporelle de 24 heures de leur hôte faisait deux fois le tour.
L’équipe a constaté que l’horloge interne de 24 heures de chaque patient ne fonctionnait pas exactement de la même manière. Certains avaient des cycles qui commençaient plus tôt dans la journée, d’autres plus tard. Mais quel que soit le décalage des rythmes biologiques d’une personne, les gènes de cycle de leurs parasites du paludisme étaient alignés pour correspondre.
Les chercheurs savaient déjà que les parasites du paludisme ont leur propre mécanisme interne de chronométrage. Dans une étude réalisée en 2020, Haase et ses collègues ont déterminé que, même lorsqu’ils sont cultivés à l’extérieur du corps, sans repères tels que les repas ou les cycles de sommeil de leur hôte pour les aider à s’orienter dans le temps, les parasites du paludisme peuvent toujours garder le rythme. Leur rythmicité est due à un métronome interne qui fait tic-tac de son propre chef et fait monter et descendre les gènes du parasite à intervalles réguliers.
Mais la nouvelle étude montre quelque chose de plus. « Ce que ces résultats suggèrent, c’est que l’horloge du parasite et celle de l’hôte se parlent », a déclaré Haase.
Les scientifiques ne savent toujours pas ce qui pousse les parasites du paludisme à coordonner leurs rythmes avec ceux de leur hôte. « Les parasites profitent probablement des rythmes internes de leur hôte pour atteindre leurs propres objectifs », a déclaré Haase, mais la nature de cet avantage n’est pas claire.
Une théorie veut que les parasites programment leur sortie des globules rouges pour éviter les moments où le système immunitaire de leur victime est le plus actif, ce qui les rend moins vulnérables aux attaques.
« Il se peut également qu’ils programment leur cycle de développement de manière à bénéficier d’une alimentation adéquate », a déclaré M. Haase. « Nous n’en savons rien. C’est donc une grande question.
Les États-Unis sont exempts de paludisme depuis plus de 70 ans, mais la maladie reste l’une des principales causes de décès dans les régions pauvres et tropicales du monde. Rien qu’en 2021, elle a tué 619 000 personnes, pour la plupart des enfants.
Cette situation s’explique en partie par la capacité du paludisme à échapper aux attaques. Les médicaments contre le paludisme existent depuis des centaines d’années, mais nombre d’entre eux perdent de leur efficacité à mesure que les populations de parasites dans certaines parties du monde développent des moyens de les contourner.
S’ils parviennent à comprendre comment les parasites du paludisme restent en phase avec l’homme, les chercheurs affirment qu’il pourrait être possible de développer de nouveaux médicaments qui découplent l’horloge du parasite de celle de son hôte et aident ainsi le système immunitaire à mieux lutter contre les envahisseurs.
Les résultats obtenus chez d’autres espèces hôtes sont prometteurs. Chez la souris, les parasites du paludisme dont le rythme est désynchronisé de celui de leur hôte sont deux fois moins efficaces pour propager l’infection.
Dans une prochaine étape, les chercheurs tentent de comprendre exactement comment les horloges du parasite et de l’homme « communiquent » entre elles pour que leurs cycles s’alignent.
« Il doit y avoir des signaux moléculaires qu’ils se transmettent l’un à l’autre », a déclaré Haase. « Nous ne les connaissons pas, mais si nous pouvons les perturber, nous aurons peut-être une chance d’intervenir.
Référence : « The parasite intraerythrocytic cycle and human circadian cycle are coupled during malaria infection » par Francis C. Motta, Kevin McGoff, Robert C. Moseley, Chun-Yi Cho, Christina M. Kelliher, Lauren M. Smith, Michael S. Ortiz, Adam R. Leman, Sophia A. Campione, Nicolas Devos, Suwanna Chaorattanakawee, Nichaphat Uthaimongkol, Worachet Kuntawunginn, Chadin Thongpiam, Chatchadaporn Thamnurak, Montri Arsanok, Mariusz Wojnarski, Pattaraporn Vanchayangkul, Nonlawat Boonyalai, Philip L. Smith, Michele Spring, Krisada Jongsakul, Ilin Chuang, John Harer et Steven B. Haase, 6 juin 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI : 10.1073/pnas.2216522120
L’étude a été financée par la Defense Advanced Research Projects Agency, les National Institutes of Health et la National Science Foundation.