Des chercheurs de la faculté de médecine de l’université du Maryland ont identifié une nouvelle mutation génétique à l’origine de l’insuffisance cardiaque chez l’enfant, appelée cardiomyopathie dilatée infantile, et ont réussi à en inverser les effets en utilisant un médicament sur les cellules du muscle cardiaque dérivées des cellules souches du patient. Ces résultats ouvrent la voie à la mise au point de traitements permettant de prendre en charge cette affection, actuellement traitée par transplantation cardiaque, en se concentrant sur les mutations génétiques découvertes à l’origine de l’insuffisance cardiaque.
Afin de déterminer la cause d’une maladie rare qui provoque une insuffisance cardiaque chez les enfants, des chercheurs de l’École de médecine de l’Université du Maryland (UMSOM) ont identifié de nouvelles mutations génétiques responsables de ce trouble chez un patient en bas âge.
Après avoir réussi à comprendre le fonctionnement de la mutation, ils ont pu utiliser un médicament pour inverser ses effets dans les cellules du muscle cardiaque dérivées des cellules souches du patient.
Les résultats, récemment publiés dans la revue Circulation, suggèrent que des traitements pourraient être mis au point pour gérer la maladie plutôt que de nécessiter une transplantation cardiaque, qui est le traitement standard pour cette maladie chez les enfants.
« Bien que l’insuffisance cardiaque chez l’adulte ait fait l’objet de nombreuses études, il reste encore beaucoup à apprendre sur les causes génétiques de l’insuffisance cardiaque chez l’enfant », a déclaré Charles « Chaz » Hong, docteur en médecine, Melvin Sharoky, professeur de médecine et de physiologie, directeur de la recherche en cardiologie et coresponsable de la médecine cardiovasculaire à l’UMSOM. « Les mutations du gène que nous avons identifiées avaient été impliquées dans la microcéphalie chez les bébés, mais pas encore dans les maladies cardiaques humaines.
La cardiomyopathie dilatée infantile est une cause fréquente d’insuffisance cardiaque – responsable d’environ la moitié des cas d’insuffisance cardiaque pédiatrique – dont la cause est le plus souvent inconnue. Bien que relativement rare (environ une naissance sur 200 000), les nourrissons atteints ont un cœur qui ne se contracte pas de manière efficace et ne peut donc pas pomper autant de sang qu’il le devrait.
Cette mutation génétique découverte par le Dr Hong et ses collègues s’est avérée produire normalement une protéine présente dans une structure cellulaire, le centrosome, qui sert d’attache au squelette de la cellule et est surtout connue pour son rôle lors de la division cellulaire.
Sans cette protéine, les cellules musculaires du cœur ne pouvaient pas s’organiser proprement et ne se contractaient pas aussi bien, ce qui affectait le pompage du cœur, ont théorisé les chercheurs.
Une cellule de muscle cardiaque présentant des mutations dans le gène qui produit la protéine Rotatine (en bas) présente des fibres musculaires désorganisées (en rouge) par rapport à une cellule de muscle cardiaque saine (en haut). Crédit : Matthew Miyamoto
« Nous avons d’abord considéré nos résultats comme des artefacts, pensant que la machinerie de division cellulaire serait impliquée dans ce type de dysfonctionnement du muscle cardiaque », a déclaré le Dr Hong. « Nous pensions qu’une fois les cellules cardiaques parvenues à maturité, cette machinerie de division cellulaire disparaissait complètement, mais il s’est avéré qu’elle se déplaçait vers un nouvel emplacement dans la cellule et jouait un nouveau rôle dans la fonction du muscle cardiaque.
Pour identifier cette mutation génétique responsable de l’insuffisance cardiaque infantile, les chercheurs ont prélevé un échantillon de cellules cardiaques sur le cœur malade du patient après qu’il ait été retiré lors d’une transplantation. Ils ont ensuite transformé ce tissu cardiaque en cellules souches, afin de pouvoir cultiver d’autres cellules et les étudier en laboratoire. Ils ont déterminé que le patient présentait deux mutations différentes d’un gène, un de chaque parent, qui code normalement pour la protéine Rotatine.
Lorsque les chercheurs ont ensuite mené une expérience visant à éliminer cette même protéine des cœurs de poisson zèbre, ces derniers ont développé des signes d’insuffisance cardiaque. Les chercheurs ont également examiné des cœurs de mouches des fruits dépourvus de Rotatine et ont constaté que les cellules musculaires de ces cœurs étaient désorganisées et ne se contractaient pas aussi bien qu’elles le devraient, à l’instar de ce qui se passe dans les cœurs des nourrissons atteints de cette maladie.
« Il s’agit de la première maladie humaine connue causée par une perturbation de la transition dans la structure du centrosome qui se produit normalement peu après la naissance », a déclaré Matthew Miyamoto, le premier coauteur qui a travaillé sur ce projet en tant qu’étudiant en deuxième année de médecine dans le laboratoire du Dr Hong. Les chercheurs ont ensuite utilisé le médicament C19, connu pour organiser les centrosomes dans les cellules musculaires cardiaques en développement dérivées du patient atteint de cardiomyopathie dilatée infantile. Le médicament a rétabli l’organisation des cellules musculaires cardiaques en développement cultivées dans une boîte de Pétri à partir des cellules souches du patient et leur capacité à se contracter.
« Les centrosomes jouant un rôle fondamental dans le développement du muscle cardiaque, en particulier dans la réplication, la structure et la fonction des cellules, une meilleure compréhension de ce processus programmé spécifique aux tissus sera très utile pour les futurs efforts de thérapie régénérative cardiaque », a déclaré le doyen de l’UMSOM, Mark T. Gladwin, qui est également vice-président des affaires médicales de l’université du Maryland à Baltimore (UMB) et professeur émérite John Z. et Akiko K. Bowers.
Le Dr Hong a ajouté : « Ce n’est que grâce à la collaboration entre cardiologues, étudiants en médecine stagiaires et chercheurs en laboratoire que cette découverte biomédicale a pu être réalisée, et nous espérons qu’elle débouchera un jour sur des traitements médicaux pour les enfants atteints de cette maladie. »
Le docteur Patrice Desvigne-Nickens, médecin au sein de la Heart Failure and Arrhythmias Branch de la Division of Cardiovascular Sciences du National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), qui fait partie des National Institutes of Health, est d’accord avec ce point de vue. « Cette étude apporte une contribution importante à la compréhension des fondements biologiques de la cardiomyopathie dilatée infantile et de sa relation avec l’insuffisance cardiaque », a-t-elle déclaré. « Nous attendons avec impatience de futures études pour clarifier et confirmer ces résultats dans le but d’améliorer les résultats de l’insuffisance cardiaque.
Référence : « Impaired Reorganization of Centrosome Structure Underlies Human Infantile Dilated Cardiomyopathy » par Young Wook Chun, Matthew Miyamoto, Charles H. Williams, Leif R. Neitzel, Maya Silver-Isenstadt, Adrian G. Cadar, Daniela T. Fuller, Daniel C. Fong, Hanhan Liu, Robert Lease, Sungseek Kim, Mikako Katagiri, Matthew D. Durbin, Kuo-Chen Wang, Tromondae K. Feaster, Calvin C. Sheng, M. Diana Neely, Urmila Sreenivasan, Marcia Cortes-Gutierrez, Aloke V. Finn, Rachel Schot, Grazia M.S. Mancini, Seth A. Ament, Kevin C. Ess, Aaron B. Bowman, Zhe Han, David P. Bichell, Yan Ru Su et Charles C. Hong, 27 mars 2023, Circulation.
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060985
Cette étude a été financée par des subventions du NHLBI, du Maryland Stem Cell Research Fund et par une bourse de recherche étudiante de l’AOA Carolyn L. Kuckein.
Les auteurs ont déposé un brevet en instance sur l’utilisation du C19 pour traiter la cardiomyopathie dilatée infantile. Conformément à la politique de l’UMB, les auteurs ont divulgué leur intérêt dans le brevet, et l’université gère cette relation afin de garantir l’objectivité de la recherche.