Des chercheurs du MIT ont découvert que la protéine Tau, liée aux maladies neurodégénératives, forme plus facilement des filaments nocifs lorsque ses extrémités sont coupées, et que sa flexibilité contribue aux formes variées de ces filaments. Ils ont identifié une séquence d’acides aminés qui pourrait être ciblée par des médicaments pour empêcher la formation de ces filaments.
Une nouvelle étude montre que les versions tronquées de la protéine Tau sont plus susceptibles de former les filaments collants observés dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
De nombreuses maladies neurodégénératives, dont la maladie d’Alzheimer, sont caractérisées par des protéines enchevêtrées appelées fibrilles Tau. Dans une nouvelle étude, des chimistes du MIT ont compris comment ces fibrilles se forment et ont identifié une cible potentielle pour des médicaments qui pourraient interférer avec cette formation.
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont découvert qu’un segment de la protéine Tau est plus flexible que prévu, et que cette flexibilité permet aux fibrilles de prendre une variété de formes différentes. Ils ont également montré que ces fibrilles sont plus susceptibles de se former lorsque les extrémités de la protéine Tau sont coupées.
« Ce clivage de la protéine se produit relativement tôt dans la maladie d’Alzheimer et contribue à accélérer l’agrégation, ce qui n’est pas souhaitable », explique Mei Hong, professeur de chimie au MIT et auteur principal de la nouvelle étude.
Dans le cerveau atteint de la maladie d’Alzheimer, des collections anormales de la protéine tau s’accumulent et forment des enchevêtrements (en bleu) dans les neurones, nuisant à la communication synaptique entre les cellules nerveuses. Crédit : National Institute on Aging, NIH
Les chercheurs ont également mis en évidence une séquence d’acides aminés qui semble aider la protéine Tau à se plier dans différentes directions, ce qui, selon eux, pourrait constituer une bonne cible pour des médicaments qui interféreraient avec la formation des enchevêtrements de Tau.
Nadia El Mammeri, postdoc au MIT, est l’auteur principal de l’étude, qui a été publiée le 14 juillet dans la revue Science Advances. Pu Duan et Aurelio Dregni, postdocs au MIT, sont également auteurs de l’article.
Sommaire
Formation de fibrilles
Dans le cerveau sain, les protéines Tau se lient aux microtubules et contribuent à les stabiliser. La protéine contient quatre sous-unités répétitives, toutes légèrement différentes, appelées R1, R2, R3 et R4. Dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives, des versions anormales de la protéine Tau forment des filaments filandreux qui s’agglutinent, provoquant des enchevêtrements dans le cerveau.
En savoir plus sur les structures de ces filaments pourrait aider les chercheurs à comprendre comment les protéines Tau anormales sont mal repliées, mais l’étude de ces filaments s’est avérée difficile en raison de leur structure intrinsèquement désordonnée. Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé la résonance magnétique nucléaire (RMN) pour déterminer certaines de ces structures, en utilisant une version de la protéine Tau générée en laboratoire à l’aide d’ADN recombinant.
Des chimistes du MIT ont déterminé qu’un segment de la protéine Tau, R2, est beaucoup plus flexible que les autres segments, ce qui permet à la protéine Tau de prendre différentes conformations dans différentes conditions. Crédit : avec l’aimable autorisation des chercheurs
Les chercheurs se sont concentrés sur le noyau central de la protéine Tau, où des brins de protéines pliés, appelés feuilles bêta, créent une structure très rigide. Ce noyau est bordé par des segments souples. Bien que la structure exacte de ces segments ne soit pas connue, les chercheurs ont utilisé la microscopie électronique pour montrer qu’ils forment un « manteau flou » qui entoure le noyau central.
Pour étudier ce qui se passe lorsque ces segments terminaux sont perdus, comme c’est souvent le cas dans la maladie d’Alzheimer, les chercheurs les ont coupés et ont ensuite utilisé la RMN pour analyser la structure de la protéine résultante. Sans ces segments flous, les chercheurs ont constaté que les noyaux rigides formaient des filaments beaucoup plus facilement. Cela suggère que la couche duveteuse contribue à empêcher la protéine de former des filaments, ce qui pourrait avoir un effet protecteur contre les maladies neurodégénératives.
« Ce que cela indique, c’est que l’enveloppe floue de la protéine naturelle a en fait un rôle protecteur. Elle ralentit la formation de fibrilles. Une fois ces sections enlevées, le processus d’agrégation se produit beaucoup plus rapidement », explique M. Hong.
Flexibilité des protéines
Les chercheurs ont également constaté que la répétition R3, qui constitue une grande partie du noyau rigide, est elle-même très rigide. En revanche, la répétition R2, qui constitue le reste du noyau, est plus flexible et peut produire différentes conformations, en fonction des conditions environnementales telles que la température.
« Cette découverte met en évidence la façon dont l’environnement influence la forme de l’agrégat au niveau atomique, de la même façon qu’un caméléon adapte sa couleur à l’environnement. De petites variations de température suffisent à modifier la forme globale de l’agrégat, ce qui doit être considéré comme étonnant et n’est généralement pas observé dans les systèmes fonctionnels », déclare Roland Riek, professeur de chimie et de biosciences appliquées à l’ETH Zurich, qui n’a pas participé à l’étude.
Les chercheurs ont montré que dans différentes conditions, R2 peut exister sous la forme d’un segment droit ou articulé. Ils pensent que cette flexibilité conformationnelle peut expliquer les légères différences de structure qui ont été observées dans les protéines Tau trouvées dans différentes maladies, y compris la maladie d’Alzheimer, la dégénérescence corticobasale et la maladie des grains argyrophiles.
Au sein de la répétition R2, les chercheurs ont également identifié une séquence de six acides aminés qui semblent rendre la structure plus flexible que d’autres segments R. Cette région pourrait constituer une cible accessible pour le traitement des maladies infectieuses. Cette région pourrait constituer une cible accessible pour des médicaments qui inhiberaient la formation de fibrilles de Tau, explique Hong.
« Cette région de R2 est conformationnellement plastique, il s’agit donc peut-être d’un point vulnérable qui pourrait être ciblé par des médicaments à petites molécules », explique-t-elle. « La région R3 est tellement stable et rigide qu’il est probablement très difficile de désagréger les fibrilles de Tau en se concentrant sur cette partie.
Les chercheurs prévoient maintenant d’étudier s’ils peuvent générer des structures Tau qui correspondent davantage aux structures des protéines Tau prélevées dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives, en tronquant la protéine à des endroits spécifiques ou en ajoutant des modifications chimiques qui ont été associées à ces maladies.
Référence : « Structures de fibrilles amyloïdes de la protéine tau : Conformational plasticity of the second microtubule-binding repeat » par Nadia El Mammeri, Pu Duan, Aurelio J. Dregni et Mei Hong, 14 juillet 2023, Science Advances.
DOI : 10.1126/sciadv.adh2731
Cette recherche a été financée par les National Institutes of Health (NIH) et par un NIH Ruth L. Kirschstein Individual National Research Service Award.