Trois hommes âgés atteints d’une maladie cardiaque jusqu’ici irréversible, l’amylose cardiaque à transthyrétine, ont connu une guérison spontanée sans précédent, confirmée par des examens médicaux, ce qui a conduit des chercheurs de l’UCL et du Royal Free Hospital à identifier une réponse immunitaire unique ciblant l’amyloïde chez ces patients. Cette avancée ouvre la voie à de nouveaux traitements et à la possibilité d’exploiter ces anticorps, combinés à des thérapies d’édition de gènes, pour éliminer les accumulations de protéines toxiques dans le cœur et stopper les dépôts ultérieurs.
Une équipe de chercheurs de l’University College London (UCL) et du Royal Free Hospital a fait une découverte extraordinaire : trois hommes qui souffraient auparavant d’insuffisance cardiaque due à une accumulation de protéines collantes et toxiques ne présentent plus aucun symptôme depuis que leur état s’est spontanément inversé.
Cette maladie est une forme d’amyloïdose affectant le cœur, elle est progressive et était auparavant considérée comme irréversible. Historiquement, le pronostic est sombre, la moitié des individus décédant dans les quatre ans suivant le diagnostic.
La nouvelle étude, publiée sous forme de lettre dans le New England Journal of Medicine, porte sur trois hommes âgés de 68, 76 et 82 ans, chez qui on a diagnostiqué une amylose cardiaque à transthyrétine, mais qui se sont rétablis par la suite. L’amélioration des symptômes qu’ils ont signalée a été confirmée par des évaluations objectives, notamment des examens par résonance magnétique cardiovasculaire (CMR) montrant que l’accumulation de protéines amyloïdes dans le cœur s’était résorbée.
L’auteur principal, le professeur Marianna Fontana (division de médecine de l’UCL), a déclaré : « Nous avons constaté pour la première fois que le cœur peut s’améliorer avec cette maladie. Cela n’était pas connu jusqu’à présent et cela place la barre plus haut pour ce qui pourrait être possible avec de nouveaux traitements ».
Les chercheurs ont également trouvé des preuves d’une réponse immunitaire chez les trois hommes qui ciblaient spécifiquement l’amyloïde. Les anticorps ciblant l’amyloïde n’ont pas été trouvés chez les autres patients dont la maladie a évolué normalement.
L’auteur principal, le professeur Julian Gillmore (division de médecine de l’UCL), directeur du Centre de l’UCL pour l’amylose, basé au Royal Free Hospital, a déclaré : « Il n’est pas possible de prouver de manière concluante que ces anticorps sont à l’origine de la guérison des patients. Cependant, nos données indiquent que c’est très probable et qu’il est possible de recréer ces anticorps en laboratoire et de les utiliser comme thérapie. Nous poursuivons actuellement nos recherches dans ce sens, bien qu’elles n’en soient encore qu’à un stade préliminaire ».
L’amylose à transthyrétine (ATTR) est causée par des dépôts amyloïdes composés d’une protéine sanguine appelée transthyrétine (TTR). Elle peut être héréditaire ou non héréditaire (« de type sauvage »). L’accumulation de ces dépôts de protéines dans le cœur est appelée cardiomyopathie amyloïde ATTR (CM ATTR). Les traitements actuels du NHS visent à soulager les symptômes de l’insuffisance cardiaque (qui peuvent inclure la fatigue, le gonflement des jambes ou de l’abdomen et l’essoufflement à l’effort), mais ne s’attaquent pas à l’amyloïde (bien qu’un certain nombre de thérapies de « silençage génétique » soient actuellement à l’essai pour réduire la concentration de la protéine TTR dans le sang et ainsi ralentir la formation de l’amyloïde).
Les progrès des techniques d’imagerie – dont certaines ont été mises au point au Centre de l’UCL pour l’amylose – ont permis de diagnostiquer la maladie chez un nombre beaucoup plus important de personnes qu’il y a 20 ans. Auparavant, le diagnostic nécessitait une biopsie (tissu prélevé dans le cœur).
Les techniques d’imagerie permettent également de surveiller plus précisément la charge d’amyloïde sur le cœur et, par conséquent, la progression de la maladie, ce qui facilite la détection des cas où la maladie s’est inversée au lieu de rester stable.
L’étude la plus récente, soutenue par la Royal Free Charity, a débuté lorsqu’un homme âgé de 68 ans a signalé une amélioration de ses symptômes. Cela a incité l’équipe de recherche à examiner les dossiers de 1 663 patients diagnostiqués avec l’ATTR-CM. Parmi ces patients, deux autres cas ont été identifiés.
La guérison des trois hommes a été confirmée par des analyses sanguines, plusieurs techniques d’imagerie, dont l’échocardiographie (un type d’échographie), les scanners CMR et la scintigraphie (une scintigraphie osseuse en médecine nucléaire), et, pour l’un des patients, une évaluation de sa capacité à faire de l’exercice. Les scanners CMR ont montré que la structure et la fonction cardiaques étaient revenues à un état proche de la normale et que l’amyloïde avait presque complètement disparu.
Un examen approfondi des dossiers et des évaluations du reste de la cohorte de 1 663 patients a montré que ces trois patients étaient les seuls dont l’état s’était inversé.
L’un des trois hommes a subi une biopsie du muscle cardiaque qui a révélé une réaction inflammatoire atypique autour des dépôts amyloïdes (y compris des globules blancs appelés macrophages), suggérant une réaction immunitaire. Aucune réaction inflammatoire de ce type n’a été détectée dans 286 biopsies de patients dont la maladie avait suivi une évolution normale.
En approfondissant cette question, les chercheurs ont trouvé chez les trois patients des anticorps qui se lient spécifiquement aux dépôts d’amyloïde ATTR dans les tissus murins et humains, ainsi qu’à l’amyloïde ATTR synthétique. Aucun anticorps de ce type n’était présent chez les 350 autres patients de la cohorte dont l’évolution clinique était normale.
Si ces anticorps pouvaient être exploités, ils pourraient être associés à de nouvelles thérapies en cours d’essai qui suppriment la production de la protéine TTR, ce qui permettrait aux cliniciens d’éliminer l’amyloïde et de prévenir de nouveaux dépôts d’amyloïde.
L’une de ces thérapies prometteuses est une perfusion intraveineuse unique de NTLA-2001, une nouvelle thérapie d’édition de gènes basée sur CRISPR/Cas9. Les premiers résultats de l’essai, mené par le professeur Gillmore, indiquent qu’il pourrait arrêter la progression de la maladie.
Le Centre de l’UCL pour l’amylose est l’un des principaux centres mondiaux de recherche sur l’amylose. Il comprend le NHS National Amyloidosis Centre, le seul centre du Royaume-Uni spécialisé dans l’amylose.
Jon Spiers, directeur général de la Royal Free Charity, a déclaré : « En tant qu’organisation caritative du NHS, nous sommes fiers de soutenir cette recherche. Notre priorité est d’encourager la recherche à un stade précoce afin d’apporter des traitements innovants aux patients plus tôt.
« Ces travaux représentent non seulement une avancée majeure dans notre compréhension de l’amylose cardiaque, mais ils ouvrent également la voie à de nouvelles options thérapeutiques plus efficaces. Il s’agit d’un développement extrêmement important que nous saluons au nom de tous les patients du National Amyloidosis Centre et de leurs familles, dont beaucoup ont contribué au financement de notre recherche grâce à leurs propres efforts de collecte de fonds.
Référence : « Antibody-Associated Reversal of ATTR Amyloidosis-Related Cardiomyopathy » par Marianna Fontana, Janet Gilbertson, Guglielmo Verona, Mattia Riefolo, Ivana Slamova, Ornella Leone, Dorota Rowczenio, Nicola Botcher, Adam Ioannou, Rishi K Patel, Yousuf Razvi, Ana Martinez-Naharro, Carol J Whelan, Lucia Venneri, Amanda Duhlin, Diana Canetti, Stephan Ellmerich, James C Moon, Peter Kellman, Raya Al-Shawi, Laura McCoy, J Paul Simons, Philip N Hawkins et Julian D Gillmore, 8 juin 2023, New England Journal of Medicine.
DOI : 10.1056/nejmc2304584
The Royal Free Charity est le partenaire caritatif du Royal Free London NHS Foundation Trust et la seule organisation caritative britannique qui soutient directement le travail du National Amyloidosis Centre.
Il s’agit du tout premier essai sur l’homme dans lequel CRISPR/Cas9, une technologie récompensée par un prix Nobel qui coupe l’ADN des cellules et y insère un nouveau code génétique, a été perfusé par voie intraveineuse en tant que médicament pour inactiver un gène cible dans un organe spécifique – dans ce cas, le foie, où la protéine TTR est fabriquée.