Des chercheurs de la Harvard Medical School ont découvert un nouveau mécanisme moléculaire qui pourrait être à l’origine de près d’un tiers des cas de cancer du sein, en montrant que les œstrogènes non seulement alimentent la croissance du cancer, mais modifient directement l’ADN des cellules, entraînant des réarrangements génomiques cancérigènes. Cette découverte, bien qu’elle ne soit pas immédiatement applicable à la thérapie, pourrait influencer la conception de tests destinés à surveiller la réponse au traitement et la récurrence du cancer.
Sommaire
De nouvelles recherches dévoilent un nouveau mécanisme responsable de certains types de cancer du sein.
Dans ce qui pourrait s’avérer être une pièce manquante du puzzle du cancer du sein, des chercheurs de la Harvard Medical School ont identifié la bougie d’allumage moléculaire qui déclenche des cas de la maladie actuellement inexpliqués par le modèle classique de développement du cancer du sein.
Les conclusions de l’équipe ont été récemment publiées dans la revue Nature.
« Nous avons identifié ce que nous pensons être le déclencheur moléculaire original qui initie une cascade aboutissant au développement d’une tumeur mammaire dans un sous-ensemble de cancers du sein pilotés par les œstrogènes », a déclaré le chercheur principal de l’étude, Peter Park, professeur d’informatique biomédicale à l’Institut Blavatnik de l’Université du Massachusetts.
Selon les chercheurs, jusqu’à un tiers des cas de cancer du sein pourraient résulter du mécanisme nouvellement identifié.
L’étude montre également que l’hormone sexuelle œstrogène est le coupable de ce dysfonctionnement moléculaire car elle modifie directement l’ADN d’une cellule.
La plupart des cancers du sein, mais pas tous, sont alimentés par des fluctuations hormonales. La vision dominante du rôle de l’œstrogène dans le cancer du sein est qu’il agit comme un catalyseur de la croissance du cancer parce qu’il stimule la division et la prolifération du tissu mammaire, un processus qui comporte un risque de mutations cancérigènes. Les nouveaux travaux montrent toutefois que les œstrogènes agissent d’une manière beaucoup plus directe.
« Notre travail démontre que les œstrogènes peuvent directement induire des réarrangements génomiques qui conduisent au cancer, de sorte que leur rôle dans le développement du cancer du sein est à la fois celui d’un catalyseur et d’une cause », a déclaré le premier auteur de l’étude, Jake Lee, un ancien chercheur du laboratoire de Park qui est maintenant chercheur en oncologie médicale au Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Bien que ces travaux n’aient pas d’implications immédiates sur le plan thérapeutique, ils pourraient contribuer à la conception de tests permettant de suivre la réponse au traitement et aider les médecins à détecter le retour des tumeurs chez les patientes ayant des antécédents de certains cancers du sein.
Naissance d’une cellule cancéreuse
Le corps humain est constitué de centaines de billions de cellules. La plupart de ces cellules se divisent et se répliquent en permanence, un processus qui assure le fonctionnement des organes jour après jour, tout au long de la vie.
À chaque division, une cellule fait une copie de ses chromosomes – des faisceaux d’ADN étroitement comprimés – dans une nouvelle cellule. Mais il arrive que ce processus se déroule mal et que l’ADN se brise. Dans la plupart des cas, ces cassures de l’ADN sont rapidement réparées par la machinerie moléculaire qui préserve l’intégrité du génome. Cependant, de temps en temps, la réparation de l’ADN cassé est bâclée, ce qui fait que les chromosomes sont mal placés ou mélangés à l’intérieur d’une cellule.
De nombreux cancers humains apparaissent de cette manière au cours de la division cellulaire, lorsque les chromosomes sont réarrangés et réveillent des gènes cancéreux dormants qui peuvent déclencher la croissance de la tumeur.
Une telle confusion chromosomique peut se produire lorsqu’un chromosome se casse et qu’une deuxième copie du chromosome cassé est faite avant que la cassure ne soit réparée.
Ensuite, dans ce qui s’avère être une tentative de réparation bâclée, l’extrémité cassée d’un chromosome est fusionnée à l’extrémité cassée de sa copie sœur plutôt qu’à son partenaire d’origine. La nouvelle structure qui en résulte est un chromosome difforme et défectueux.
Au cours de la division cellulaire suivante, le chromosome difforme est étiré entre les deux cellules filles émergentes, et le « pont » chromosomique se brise, laissant derrière lui des fragments brisés qui contiennent des gènes cancéreux qui se multiplient et s’activent.
Certains cancers humains, dont certains cancers du sein, apparaissent lorsque les chromosomes d’une cellule sont réarrangés de cette manière. Ce dysfonctionnement a été décrit pour la première fois dans les années 1930 par Barbara McClintock, qui a reçu le prix Nobel de physiologie ou de médecine en 1983.
Les experts en cancérologie peuvent souvent identifier cette aberration particulière dans les échantillons de tumeurs en utilisant le séquençage génomique. Pourtant, une partie des cas de cancer du sein ne présente pas ce type de mutation, ce qui soulève la question suivante : quelle est la cause de ces tumeurs ? Quelle est la cause de ces tumeurs ?
Ce sont ces cas « froids » qui ont intrigué les auteurs de l’étude, Park et Lee. À la recherche de réponses, ils ont analysé les génomes de 780 cancers du sein prélevés sur des patientes chez qui la maladie avait été diagnostiquée. Ils s’attendaient à trouver le désordre chromosomique classique dans la plupart des échantillons de tumeurs, mais de nombreuses cellules tumorales ne portaient aucune trace de ce schéma moléculaire classique.
Au lieu du classique chromosome unique difforme et mal rapiécé, ils ont constaté que deux chromosomes avaient fusionné, de manière suspecte près des « points chauds » où se trouvent les gènes du cancer.
Comme dans le modèle de McClintock, ces chromosomes réarrangés avaient formé des ponts, sauf que dans ce cas, le pont contenait deux chromosomes différents. Ce modèle distinctif était présent dans un tiers (244) des tumeurs analysées.
Lee et Park ont compris qu’ils étaient tombés sur un nouveau mécanisme par lequel un chromosome « défiguré » est généré puis fracturé pour alimenter les cas mystérieux de cancer du sein.
Un nouveau rôle pour les œstrogènes dans le cancer du sein ?
Lorsque les chercheurs ont zoomé sur les points chauds de l’activation des gènes cancéreux, ils ont remarqué que ces zones étaient curieusement proches des zones de liaison des œstrogènes sur l’ADN.
Les récepteurs d’œstrogènes sont connus pour se lier à certaines régions du génome lorsqu’une cellule est stimulée par les œstrogènes. Les chercheurs ont constaté que ces sites de liaison aux œstrogènes se trouvaient fréquemment à proximité des zones où se produisaient les premières cassures de l’ADN.
Ceci constitue un indice fort que les œstrogènes pourraient être impliqués d’une manière ou d’une autre dans le remaniement génomique à l’origine de l’activation des gènes cancéreux.
Lee et Park ont suivi cet indice en menant des expériences avec des cellules de cancer du sein dans une boîte de Pétri. Ils ont exposé les cellules aux œstrogènes et ont ensuite utilisé l’édition de gènes CRISPR pour couper l’ADN des cellules.
Lorsque les cellules ont réparé leur ADN cassé, elles ont initié une chaîne de réparation qui a abouti au même réarrangement génomique que Lee et Park avaient découvert dans leurs analyses génomiques.
On sait déjà que les œstrogènes alimentent la croissance du cancer du sein en favorisant la prolifération des cellules mammaires. Cependant, les nouvelles observations jettent un éclairage différent sur cette hormone.
Elles montrent que l’œstrogène est un personnage plus central dans la genèse du cancer parce qu’il modifie directement la façon dont les cellules réparent leur ADN.
Les résultats suggèrent que les médicaments anti-œstrogènes tels que le tamoxifène – souvent administré aux patientes atteintes d’un cancer du sein pour prévenir la récurrence de la maladie – agissent d’une manière plus directe que la simple réduction de la prolifération des cellules mammaires.
« À la lumière de nos résultats, nous proposons que ces médicaments empêchent également les œstrogènes d’initier des réarrangements génomiques cancérigènes dans les cellules, en plus de supprimer la prolifération des cellules mammaires », a déclaré M. Lee.
L’étude pourrait permettre d’améliorer les tests de dépistage du cancer du sein. Par exemple, la détection de l’empreinte génomique du réarrangement chromosomique pourrait alerter les oncologues de la réapparition de la maladie chez une patiente, a déclaré Lee.
Une approche similaire pour suivre la rechute de la maladie et la réponse au traitement est déjà largement utilisée dans les cancers qui hébergent des translocations chromosomiques critiques, y compris certains types de leucémies.
D’une manière plus générale, les travaux soulignent la valeur du séquençage de l’ADN et de l’analyse minutieuse des données pour approfondir la biologie du développement du cancer, ont déclaré les chercheurs.
« Tout a commencé par une simple observation. Nous avons remarqué que le modèle complexe de mutations que nous observons dans les données de séquençage du génome ne peut pas être expliqué par le modèle classique », a déclaré M. Park. « Mais maintenant que nous avons assemblé le puzzle, les schémas prennent tout leur sens à la lumière du nouveau modèle. C’est immensément gratifiant. »
Référence : « ERα-associated translocations underlie oncogene amplifications in breast cancer » par Jake June-Koo Lee, Youngsook Lucy Jung, Taek-Chin Cheong, Jose Espejo Valle-Inclan, Chong Chu, Doga C. Gulhan, Viktor Ljungström, Hu Jin, Vinayak V. Viswanadham, Emma V. Watson, Isidro Cortés-Ciriano, Stephen J. Elledge, Roberto Chiarle, David Pellman et Peter J. Park, 17 mai 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06057-w
Les autres auteurs sont Youngsook Lucy Jung, Taek-Chin Cheong, Jose Espejo Valle-Inclan, Chong Chu, Doga C. Gulhan, Viktor Ljungstrom, Hu Jin, Vinayak Viswanadham, Emma Watson, Isidro Cortes-Ciriano, Stephen Elledge, Roberto Chiarle et David Pellman.
Ce travail a été financé par des subventions du Ludwig Center à Harvard, Cancer Grand Challenges, Cancer Research UK, et la Mark Foundation for Cancer Research, National Institutes of Health grant 1R01-CA222598, et avec un soutien supplémentaire de l’Office of FacultyDevelopment/CTREC/BTREC Career Development Fellowship.