Dragana Rogulja est une chercheuse qui utilise des mouches drosophiles et des souris pour étudier les aspects intrigants du sommeil, en explorant sa nécessité pour la survie et la déconnexion du cerveau endormi du monde extérieur. Ses recherches ont révélé un lien crucial entre le cerveau et l’intestin, avec des implications potentielles pour l’homme. Si ses résultats sont appliqués à l’homme, ils pourraient ouvrir la voie à des approches innovantes pour améliorer la qualité du sommeil et atténuer les effets négatifs du manque de sommeil.
Sommaire
De nouvelles recherches sur le sommeil ont révélé des liens surprenants entre le cerveau et l’intestin.
Le sommeil est d’une importance capitale pour les activités humaines – sa carence, même pendant une seule nuit, peut entraver nos fonctions cognitives, notre réactivité et nos performances quotidiennes en général. Malgré son rôle essentiel dans la santé et la survie, la compréhension scientifique du sommeil reste incomplète.
Dragana Rogulja, neurobiologiste, cherche à élucider la biologie fondamentale du sommeil.
Dragana Rogulja, qui se décrit comme une scientifique tardive, s’est trouvée attirée par des questions qu’elle considère comme « largement intéressantes et faciles à comprendre au niveau humain de base ».
L’une de ces questions… Que se passe-t-il lorsque nous dormons ?
Pour Rogulja, professeur agrégé de neurobiologie à l’Institut Blavatnik de la Harvard Medical School, l’un des aspects fascinants du sommeil est la perte de conscience qu’il entraîne, lorsque le monde extérieur disparaît et que le monde intérieur prend le dessus.
Lors d’un entretien avec Harvard Medicine News, Mme Rogulja est entrée dans les détails de ses recherches sur le sommeil, qui utilisent des mouches des fruits et des souris pour explorer les raisons pour lesquelles nous avons besoin de dormir et comment nous nous déconnectons du monde pendant le sommeil.
Harvard Medicine News : Qu’étudiez-vous dans le contexte du sommeil ?
Rogulja : Mon laboratoire s’intéresse à deux questions principales depuis plusieurs années. La première est de savoir pourquoi le sommeil est nécessaire à la survie. Comment se fait-il que si vous ne dormez pas, vous mourrez littéralement au bout de peu de temps ? L’autre question est de savoir comment votre cerveau se déconnecte de l’environnement lorsque vous vous endormez.
Comment les stimuli sont-ils empêchés d’atteindre le cerveau pendant le sommeil ? L’élévation du seuil d’éveil sensoriel est essentielle pour le sommeil, et nous voulons comprendre comment cette barrière est construite autour du cerveau. Le sommeil est un état unifié, mais il semble avoir de multiples composantes qui sont régulées par des mécanismes distincts. Nous voulons comprendre ces mécanismes.
HMNews : En quoi vos recherches ont-elles modifié votre vision du sommeil ?
Rogulja : Pendant longtemps, les scientifiques ont été guidés par le principe selon lequel le sommeil est le fait du cerveau, par le cerveau et pour le cerveau. Par conséquent, la recherche s’est largement concentrée sur le cerveau afin de trouver les raisons pour lesquelles le sommeil est nécessaire à la survie. Cependant, nous réalisons aujourd’hui que si le sommeil est destiné au cerveau, il n’est pas seulement pour le cerveau. Le sommeil est un comportement très ancien qui, selon nous, trouve son origine chez les premiers animaux. Ces animaux n’avaient pas de cerveau, mais un système nerveux très simple.
Puis, au fur et à mesure que les animaux se sont complexifiés, les fonctions cérébrales du sommeil ont évolué. Cependant, les chercheurs ont examiné le cerveau d’animaux privés de sommeil pour tenter de trouver une raison à leur mort, et ils n’ont rien trouvé. D’autre part, des données cliniques montrent que le manque de sommeil chez l’homme entraîne toutes sortes de maladies dans l’organisme. Pour nous, cela suggère vraiment que le sommeil ne concerne pas seulement le cerveau.
Nos recherches nous montrent qu’il faut cesser de considérer le cerveau séparément du corps lorsqu’il s’agit du sommeil. Je suis toujours choqué par le fait que les neuroscientifiques ont tendance à considérer que le cerveau est supérieur au corps et qu’il est au sommet d’une hiérarchie. Pour résoudre les plus grands mystères des neurosciences, nous devons adopter une approche plus intégrée, ce que mon laboratoire tente de faire pour le sommeil.
Nous avons découvert qu’il faut vraiment penser à l’ensemble du corps pour comprendre le sommeil. Et c’est logique. Lorsque vous vous endormez, vos muscles se détendent et votre circulation sanguine se modifie. Bien sûr, il s’agit du corps tout entier.
HMNews : Quels outils utilisez-vous pour étudier le sommeil ?
Rogulja : Historiquement, de nombreuses recherches sur le sommeil ont été menées sur des humains, mais ces expériences ont tendance à être limitées et descriptives, car il n’est pas possible de faire des expériences sur des humains. Toutefois, au cours des deux dernières décennies et demie, les scientifiques se sont rendu compte que les mouches des fruits dormaient et, plus récemment, nous avons découvert que les gènes qui régulent le sommeil chez les mouches sont conservés chez les souris.
Lorsque j’ai commencé mon laboratoire, nous n’utilisions que des mouches à fruits comme système modèle pour étudier le sommeil, mais nous avons depuis été en mesure d’établir un modèle de souris également. Les mouches des fruits nous permettent de tester rapidement un grand nombre d’hypothèses et d’effectuer des criblages génétiques importants et impartiaux, puis nous pouvons tester ce que nous découvrons chez les mouches chez les souris, qui, en tant que mammifères, sont plus proches de l’homme.
HMNews : Dans votre article de 2020 sur les cellules, vous avez abordé la question de savoir pourquoi le sommeil est nécessaire à la survie. Quelle est la réponse ?
Nous avons constaté que les mouches à fruits qui dormaient moins avaient une durée de vie plus courte : plus les mouches perdaient de sommeil, plus elles mouraient rapidement. Il est intéressant de noter que le mode de privation de sommeil n’a pas d’importance. Ce qui importait, c’était la quantité de sommeil perdue. Il semblait y avoir un point d’inflexion où la perte de sommeil était associée à la mort, ce qui nous a indiqué qu’il pouvait y avoir quelque chose de spécifique qui se produisait dans le corps, par opposition à l’usure générale.
Pour approfondir cette question, nous avons coloré différents organes de mouches privées de sommeil avec des marqueurs de dommages cellulaires. Nous avons constaté que dans l’intestin, il y avait une augmentation des molécules oxydantes et que le pic d’oxydation était en corrélation avec le point d’inflexion où les mouches commençaient à mourir. Nous avons confirmé ce résultat chez des souris privées de sommeil. Mais lorsque nous avons administré des antioxydants à des mouches privées de sommeil ou activé des gènes producteurs d’antioxydants dans l’intestin, nous avons constaté que les mouches pouvaient survivre en dormant peu ou pas du tout, ce qui suggère que l’intestin est une cible très importante du sommeil.
HMNews : Y a-t-il des applications possibles pour l’homme ?
Nos résultats suggèrent que si nous pouvons prévenir l’oxydation dans l’intestin, nous pourrions être en mesure de contrecarrer l’effet du manque de sommeil. C’est important car de nombreuses maladies sont liées à un dysfonctionnement de l’intestin, et de nombreuses maladies qui surviennent lorsque vous ne dormez pas assez peuvent en fait être une conséquence des dommages causés à l’intestin. Nous commençons maintenant à réfléchir à la manière de diagnostiquer l’oxydation de l’intestin due au manque de sommeil chez l’homme. Nous voulons concevoir des « swallowables », c’est-à-dire des pilules ou des comprimés que vous pourriez avaler et qui indiqueraient l’état d’oxydation de votre intestin en changeant, par exemple, la couleur de vos excréments.
Nous recherchons également des biomarqueurs : des molécules circulant déjà dans le corps qui indiquent un manque de sommeil et l’oxydation de l’intestin. Des médecins de mon laboratoire établissent le profil de souris privées de sommeil pour rechercher de tels biomarqueurs. Nous disposons déjà de certaines molécules qui sont des marqueurs prometteurs de l’oxydation et qui semblent diminuer avec les traitements antioxydants. À terme, il pourrait être possible de concevoir des suppléments qui pourraient être pris par voie orale pour inverser l’oxydation de l’intestin due au manque de sommeil.
HMNews : Vous venez de publier un nouvel article dans Cell qui explore la façon dont le cerveau se déconnecte de l’environnement pendant le sommeil. Expliquez-nous en plus.
Jusqu’à présent, nous ne savions presque rien à ce sujet. On ne savait pas s’il y avait un seul endroit dans le cerveau où toutes les informations sensorielles étaient atténuées pendant le sommeil, ou s’il y avait plusieurs endroits de ce type. Par exemple, le toucher et la température sont-ils traités de la même manière pendant le sommeil ? Iris Titos, chercheuse postdoctorale dans mon laboratoire, a construit un système capable de délivrer des niveaux de vibration faibles, moyens ou élevés à des mouches des fruits.
En règle générale, lorsque vous utilisez des vibrations de faible intensité, très peu de mouches se réveillent, et lorsque vous utilisez des vibrations de forte intensité, presque toutes les mouches réagissent. Nous avons ensuite procédé à un criblage à grande échelle pour identifier les gènes qui contrôlent la facilité avec laquelle les mouches se réveillent, c’est-à-dire les gènes qui rendent les mouches très faciles à réveiller et les gènes qui permettent aux mouches de dormir pendant un tremblement de terre.
HMNews : Qu’est-ce que le dépistage génétique a révélé ?
Les résultats du dépistage sont très intéressants. Nous avons identifié un gène qui code pour une molécule appelée CCHa1. Lorsque nous avons réduit le CCHa1 chez les mouches, elles se sont réveillées très facilement – au lieu que 20 % d’entre elles se réveillent à un certain niveau de vibration, 90 % se réveillent.
Cependant, bien que CCHa1 soit présent à la fois dans le système nerveux et dans l’intestin, ce n’est que lorsque nous l’avons supprimé dans l’intestin que les mouches se sont réveillées plus facilement. Les cellules de l’intestin qui produisent le CCHa1 sont appelées cellules entéroendocrines. Elles partagent de nombreuses caractéristiques avec les neurones et peuvent même se connecter et communiquer avec eux. Ces cellules sont tournées vers l’intérieur de l’intestin et elles « goûtent » en quelque sorte le contenu de l’intestin.
Nous avons constaté que plus la concentration de protéines dans l’alimentation était élevée, plus ces cellules intestinales produisaient de CCHa1. Cette molécule passe ensuite de l’intestin au cerveau, où elle envoie des signaux à un petit groupe de neurones dopaminergiques qui reçoivent également des informations sur les vibrations.
Ces neurones produisent de la dopamine, qui favorise généralement l’éveil, mais qui, dans ce cas, supprime l’éveil. Les vibrations affaiblissent l’activité des neurones dopaminergiques, ce qui permet aux mouches de se réveiller plus facilement. Le CCHa1 produit par l’intestin tamponne essentiellement les neurones dopaminergiques contre les vibrations, ce qui permet aux mouches d’ignorer davantage l’environnement et de dormir plus profondément.
Nous avons également découvert que la voie CCHa1, bien qu’elle soit essentielle à la gestion des informations mécanosensorielles, n’a aucune influence sur la facilité avec laquelle les mouches se réveillent lorsqu’elles sont exposées à la chaleur, ce qui suggère que différentes modalités sensorielles telles que les vibrations et la température peuvent être gérées de manière indépendante. Enfin, nous avons montré qu’une alimentation plus riche en protéines améliorait également la qualité du sommeil chez les souris, les rendant plus résistantes aux perturbations mécaniques. Nous testons actuellement si une voie de signalisation similaire est impliquée chez les souris.
HMNews : Qu’est-ce que ces résultats vous apprennent ?
D’autres recherches nous ont appris que lorsque les animaux sont affamés, ils suppriment le sommeil pour se nourrir. En revanche, lorsqu’ils sont rassasiés, et en particulier lorsqu’ils sont rassasiés de protéines, ils ont tendance à dormir davantage. Nous avons montré que lorsqu’il y a plus de protéines dans le régime alimentaire, les animaux dorment plus profondément et sont moins réactifs. Cela suggère que si les animaux n’ont pas besoin de chercher de la nourriture, ils peuvent se déconnecter de l’environnement et se cacher pour dormir, ce qui pourrait être plus sûr. D’une manière plus générale, notre étude implique que les choix alimentaires ont un impact sur la qualité du sommeil. Nous pouvons maintenant étudier ce lien chez l’homme afin de comprendre comment le régime alimentaire pourrait être manipulé pour améliorer le sommeil.
HMNews : Y a-t-il un aspect du sommeil qui, selon vous, est souvent mal compris par les gens ?
Rogulja : Une chose dont les gens devraient être conscients, c’est que ce que nous ressentons et ce qui se passe dans notre corps n’est pas forcément la même chose. Certains animaux privés de sommeil ne se sentaient pas nécessairement somnolents, ce que nous avons pu constater parce qu’ils n’ont pas dormi davantage pour rattraper leur retard de sommeil après la fin de la privation, mais ces animaux sont tout de même morts à cause du manque de sommeil.
Cela signifie que même si nous parvenons à nous faire croire que nous n’avons pas sommeil, le manque de sommeil a tout de même des effets négatifs sur notre organisme – par exemple, si vous prenez une substance qui vous donne l’impression d’être éveillé, la même quantité d’oxydation se produira dans votre intestin.
Les gens peuvent dire qu’ils se satisfont de quelques heures de sommeil par nuit, mais cela signifie simplement qu’ils peuvent tenir toute la journée. Leur corps va quand même enregistrer le manque de sommeil. Nous ne pouvons pas vraiment savoir ce qui se passe dans notre corps à la suite d’un manque de sommeil, et nous avons probablement besoin de plus de sommeil que nous ne le pensons.
Références : « Un peptide sécrété par l’intestin supprime l’éveil du sommeil » par Iris Titos, Alen Juginović, Alexandra Vaccaro, Keishi Nambara, Pavel Gorelik, Ofer Mazor et Dragana Rogulja, 22 mars 2023, Cell.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.02.022
Référence : « Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut » par Alexandra Vaccaro, Yosef Kaplan Dor, Keishi Nambara, Elizabeth A. Pollina, Cindy Lin, Michael E. Greenberg et Dragana Rogulja, 4 juin 2020, Cell.
DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.049
Les autres auteurs de l’article de 2023 Cell sont notamment Alen Juginović, Alexandra Vaccaro, Keishi Nambara, Pavel Gorelik et Ofer Mazor de HMS.
La recherche a été soutenue par la New York Stem Cell Foundation, les National Institutes of Health et le Pew Scholars Program in the Biomedical Sciences.