Un modèle murin d’anévrisme intracrânien et un traitement médicamenteux réussi. (À gauche) Photo d’une artère basilaire normale dans le cerveau de la souris en haut et coupe transversale en bas. (Au milieu) Une artère basilique anévrismale dont le diamètre a doublé. L’anévrisme a été créé dans cette artère spécifique par l’injection à proximité d’un virus porteur du gène PDGFRB mutant découvert. (À droite) Le traitement au sunitinib bloque l’activité anormale du gène mutant et permet ainsi de prévenir l’anévrisme. Crédit : RIKEN
Des chercheurs du RIKEN Center for Brain Science (CBS) au Japon ont découvert une série de mutations apparentées qui entraînent des anévrismes intracrâniens – des vaisseaux sanguins affaiblis dans le cerveau qui peuvent éclater à tout moment. Les mutations semblent toutes agir sur la même voie de signalisation biologique, et les chercheurs font état du tout premier traitement pharmaceutique, qui agit en bloquant ce signal. L’étude a été publiée dans Science Translational Medicine le 14 juin.
Environ 5 % de la population souffre d’anévrismes intracrâniens non rompus dans les vaisseaux sanguins à la surface du cerveau. Bien qu’il s’agisse d’artères gonflées dont les parois sont affaiblies, les anévrismes intracrâniens passent souvent inaperçus, jusqu’à ce qu’une rupture entraîne une hémorragie mortelle dans le cerveau. Même lorsqu’ils sont détectés à l’avance, les seules options thérapeutiques actuellement disponibles impliquent une intervention chirurgicale, qui comporte son lot de risques, en particulier si l’anévrisme se trouve à un endroit sensible. La recherche d’autres options non chirurgicales est donc une priorité absolue, et les recherches sur l’origine des anévrismes intracrâniens ont conduit l’équipe CBS du RIKEN à un traitement potentiel de ce type.
Les anévrismes intracrâniens sont en fait de deux types : les anévrismes fusiformes intracrâniens (IFA) et les anévrismes sacculaires intracrâniens (ISA), dont environ 90 % sont de type ISA. Des recherches antérieures ont fait état de mutations dans les artères IFA, mais les origines de l’anévrisme sacculaire intracrânien, plus courant, ne sont pas claires. Pour répondre à cette question, l’équipe du RIKEN a séquencé l’ensemble des exomes – tous les morceaux d’ADN codant pour les protéines – dans les cellules de 65 artères anévrismales et de 24 artères normales. Grâce à un séquençage ultérieur ciblé en profondeur, ils ont découvert que six gènes étaient communs aux ACI et aux AIS et n’apparaissaient jamais dans les artères non anévrismales, tandis que 10 autres n’apparaissaient que dans les ACI ou les AIS. Alors que plusieurs facteurs, tels que l’âge, l’hypertension et la consommation d’alcool, augmentent le risque d’anévrisme intracrânien, le chef de projet Hirofumi Nakatomi du RIKEN CBS note que « la découverte inattendue que plus de 90 % des anévrismes présentaient des mutations dans un ensemble commun de 16 gènes indique que la mutation somatique pourrait être le principal facteur déclenchant dans la plupart des cas ».
D’autres tests ont montré que les mutations des six gènes communs aux ACI et aux AIS déclenchaient la même voie de signalisation biologique NF-κB. L’étape suivante consistait à en savoir plus sur les mutations et à essayer de bloquer la signalisation anormale. Ils ont d’abord montré que les mutations de l’un des six gènes, PDGDRB, pouvaient être repérées le long de différentes couches dans des échantillons d’anévrismes humains. Ensuite, après avoir établi un lien entre la mutation PDGDRB et l’accélération de la migration cellulaire et de l’inflammation dans les cellules en culture, ils ont découvert que ces effets pouvaient être bloqués par le sunitinib, un médicament qui empêche les modifications du PDGDRB qui permettent la signalisation.
Ensuite, ils ont créé un modèle murin d’anévrisme intracrânien en utilisant un adénovirus pour insérer le PDGFRB mutant dans l’artère basilaire à la base du cerveau. Au bout d’un mois, l’artère avait doublé de diamètre et était devenue très faible. Comme dans les cellules cultivées, l’effet du gène mutant a été bloqué lorsque les souris ont reçu du sunitinib ; leurs artères basilaires sont restées de taille normale et fortes. « L’établissement du premier modèle animal non chirurgical d’anévrisme intracrânien est en soi une réussite », déclare Nakatomi, « mais plus important encore, nous avons supprimé l’expansion de l’artère avec un médicament, ce qui indique que les anévrismes intracrâniens peuvent être traités pharmacologiquement ».
Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour démontrer que ce type de traitement médicamenteux est efficace pour les patients humains. Mais l’obstacle le plus difficile à surmonter sera peut-être celui de la détection. Comme l’explique Nakatomi, « les anévrismes intracrâniens non rompus sont généralement détectés par angiographie par résonance magnétique ou par angiographie par tomographie assistée par ordinateur lors des bilans de santé. Si ces tests ne sont pas disponibles, les anévrismes sont indétectables jusqu’à ce qu’ils éclatent. » Au Japon, où cette recherche a été menée, de nombreuses personnes peuvent bénéficier de ces tests dans le cadre de leur bilan de santé annuel, ce qui rend le développement de traitements médicamenteux particulièrement utile.
Référence : « Increased PDGFRB and NF-κB signaling caused by highly prevalent somatic mutations in intracranial aneurysms » par Yasuyuki Shima, Shota Sasagawa, Nakao Ota, Rieko Oyama, Minoru Tanaka, Mie Kubota-Sakashita, Hirochika Kawakami, Mika Kobayashi, Naoko Takubo, Atsuko Nakanishi Ozeki, Xiaoning Sun, Yeon-Jeong Kim, Yoichiro Kamatani, Koichi Matsuda, Kazuhiro Maejima, Masashi Fujita, Kosumo Noda, Hiroyasu Kamiyama, Rokuya Tanikawa, Motoo Nagane, Junji Shibahara, Toru Tanaka, Yoshiyuki Rikitake, Nobuko Mataga, Satoru Takahashi, Kenjiro Kosaki, Hideyuki Okano, Tomomi Furihata, Ryo Nakaki, Nobuyoshi Akimitsu, Youichiro Wada, Toshihisa Ohtsuka, Hiroki Kurihara, Hiroyuki Kamiguchi, Shigeo Okabe, Masato Nakafuku, Tadafumi Kato, Hidewaki Nakagawa, Nobuhito Saito et Hirofumi Nakatomi, 14 juin 2023, Science Translational Medicine.
DOI: 10.1126/scitranslmed.abq7721