Une étude approfondie portant sur 22 000 patients atteints de sclérose en plaques a permis d’identifier une variante génétique qui accélère la progression de la maladie. Cette avancée, réalisée par des chercheurs de Yale et le Consortium international de génétique de la sclérose en plaques, a révélé que les patients présentant deux copies de la variante, près des gènes DYSF et ZNF638, voyaient leur maladie progresser plus rapidement. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour la mise au point de traitements visant à ralentir la progression de la SEP.
Une étude portant sur plus de 22 000 patients atteints de sclérose en plaques a permis d’identifier une variante génétique qui accélère la progression de la maladie, ce qui constitue une première.
Une étude portant sur plus de 22 000 personnes atteintes de sclérose en plaques (SEP) a identifié pour la première fois une variante génétique associée à une progression plus rapide de la maladie, une accumulation de handicaps qui peut priver les patients de leur mobilité et de leur indépendance au fil du temps.
La sclérose en plaques est une maladie auto-immune dans laquelle le système immunitaire attaque le cerveau et la moelle épinière, entraînant des poussées de symptômes, appelées rechutes, ainsi qu’une dégénérescence à plus long terme, appelée progression. Malgré la mise au point de traitements efficaces contre cette maladie auto-immune inflammatoire, aucun ne peut empêcher l’aggravation du handicap pendant la phase neurodégénérative de la maladie.
La nouvelle étude, à laquelle participent des chercheurs de Yale et qui a été publiée dans Nature le 28 juin, est la première à identifier une variante génétique qui augmente la gravité de la maladie, une avancée qui, selon les auteurs, constitue une étape clé dans la compréhension et, à terme, dans la lutte contre cette forme progressive de la sclérose en plaques.
« Alors que nous avons identifié des variantes génétiques principalement liées au système immunitaire et associées au risque de développer la SEP, cette étude est la première à identifier des variantes génétiques neuronales associées aux aspects neurodégénératifs de la maladie », a déclaré le Dr David Hafler, professeur de neurologie et d’immunobiologie William S. et Lois Stiles Edgerly à la faculté de médecine de Yale, président du département de neurologie, et l’un des auteurs de l’étude.
Ces travaux sont le fruit d’une vaste collaboration internationale au sein du Consortium international de génétique de la sclérose en plaques (IMSGC), qui regroupe plus de 70 institutions du monde entier. Hafler est cofondateur de l’IMSGC.
Des études antérieures ont montré que la susceptibilité à la SEP, ou le risque, découle en grande partie d’un dysfonctionnement du système immunitaire. Certains de ces dysfonctionnements peuvent être traités, ce qui ralentit la progression de la maladie.
Mais « ces facteurs de risque n’expliquent pas pourquoi, 10 ans après le diagnostic, certains patients atteints de SEP sont en fauteuil roulant alors que d’autres continuent à courir des marathons », a déclaré Sergio Baranzini, professeur de neurologie à l’Université de Californie à San Francisco (UCSF) et co-auteur principal de l’étude.
Pour la première partie de la nouvelle étude, les chercheurs ont combiné les données de plus de 12 000 personnes atteintes de SEP pour réaliser une étude d’association à l’échelle du génome (GWAS), une approche de recherche qui utilise des statistiques pour relier soigneusement des variantes génétiques à des caractéristiques particulières. Dans le cas présent, les caractéristiques étudiées étaient liées à la gravité de la SEP, notamment le nombre d’années nécessaires à chaque individu pour passer du diagnostic à un certain degré d’invalidité.
Après avoir passé au crible plus de 7 millions de variantes génétiques, les scientifiques en ont trouvé une qui était associée à une progression plus rapide de la maladie. Cette variante se situe entre deux gènes qui n’ont jamais été associés à la SEP, appelés DYSF et ZNF638.
Les chercheurs ont constaté que les patients atteints de SEP qui possédaient deux copies de la variante génétique, située à proximité de deux gènes qui aident à réparer les cellules endommagées et d’un gène qui aide à contrôler les infections virales, voyaient leur maladie progresser plus rapidement. La localisation de la variante suggère un mécanisme possible d’accélération de la progression.
« Hériter de cette variante génétique des deux parents accélère de près de quatre ans le moment où l’on a besoin d’une aide à la marche », a déclaré M. Baranzini.
« Ces gènes sont normalement actifs dans le cerveau et la moelle épinière, plutôt que dans le système immunitaire », a déclaré Adil Harroud, professeur adjoint de neurologie à l’Institut neurologique de Montréal et auteur principal de l’étude. « Nos résultats suggèrent que la résilience et la réparation du système nerveux déterminent l’évolution de la SEP et que nous devrions nous concentrer sur ces parties de la biologie humaine pour trouver de meilleures thérapies.
Ces résultats donnent à la recherche ses premières pistes significatives pour traiter la composante système nerveux de la sclérose en plaques.
Pour confirmer leurs résultats, les scientifiques ont étudié les caractéristiques génétiques de près de 10 000 autres patients atteints de sclérose en plaques. Là encore, ils ont constaté que ceux qui possédaient deux copies de la variante devenaient invalides plus rapidement.
« Cela nous donne une nouvelle opportunité de développer de nouveaux médicaments qui pourraient aider à préserver la santé de tous ceux qui souffrent de la SEP », a déclaré Harroud.
Pour plus d’informations sur cette étude, voir Genetic Breakthrough : Ce qui aggrave la sclérose en plaques.
Référence : « Locus for severity implicates CNS resilience in progression of multiple sclerosis » par International Multiple Sclerosis Genetics Consortium et MultipleMS Consortium, 28 juin 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06250-x
Ce travail a été financé en partie par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke (qui fait partie des National Institutes of Health), le programme de financement de la recherche et de l’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne et la Société canadienne de la sclérose en plaques.
Hafler est membre du Yale Cancer Center dans le cadre du programme de recherche en immunologie du cancer de Yale.