L’ADN extrachromosomique (ADNec), c’est-à-dire les cercles d’ADN portant des gènes associés au cancer, joue un rôle essentiel dans le développement du cancer, selon de nouvelles recherches menées par Stanford Medicine. Ces cercles d’ADN peuvent être trouvés dans des cellules précancéreuses, et leur présence accélère la transformation vers un état cancéreux. Cette découverte ouvre la voie à des méthodes potentielles de diagnostic précoce et d’intervention dans le traitement du cancer.
De minuscules cercles d’ADN abritent des oncogènes associés au cancer et des gènes immunomodulateurs favorisant le développement du cancer. Ils apparaissent au cours de la transformation d’un précancer en cancer, selon une équipe dirigée par Stanford Medicine.
De minuscules cercles d’ADN qui défient les lois acceptées de la génétique sont des moteurs essentiels de la formation du cancer, selon une étude internationale dirigée par des chercheurs de Stanford Medicine.
Ces cercles, connus sous le nom d’ADN extrachromosomique ou ADNec, abritent souvent des gènes associés au cancer, appelés oncogènes. Comme ils peuvent exister en grand nombre dans une cellule, ils délivrent un signal de croissance surpuissant qui peut passer outre la programmation naturelle d’une cellule. Les chercheurs ont également découvert qu’ils contiennent des gènes susceptibles d’atténuer la réponse du système immunitaire à un cancer naissant.
Des recherches antérieures avaient suggéré que les cercles, qui sont répandus dans les cancers humains mais rarement présents dans les cellules saines, apparaissent principalement dans les tumeurs avancées, car les cellules anormales bâclent de plus en plus les étapes complexes requises pour copier leur ADN avant chaque division cellulaire. Mais la nouvelle étude montre que les cercles roly-poly peuvent être présents même dans les cellules précancéreuses et que leur présence déclenche une transformation cancéreuse. Selon les chercheurs, le blocage de leur formation ou de leur effet sur les cellules qui les portent pourrait empêcher les cancers de se développer.
Cette étude a de profondes implications pour notre compréhension de l’ADNec dans le développement des tumeurs », a déclaré le professeur de pathologie Paul Mischel, M.D. « Elle montre la puissance et la diversité de l’ADNec dans le développement des tumeurs. « Elle montre la puissance et la diversité de l’ADNec en tant que processus fondamental dans le cancer. Elle a des implications pour le diagnostic précoce des lésions précancéreuses qui mettent les patients en danger, et elle met en évidence le potentiel d’une intervention plus précoce au fur et à mesure que les traitements sont développés. »
De minuscules cercles d’ADN (petits anneaux) bouleversent les principes génétiques conventionnels qui régissent l’héritage des gènes sur les chromosomes (oblongs). Les grands cercles bleus sont des noyaux cellulaires. Crédit : Laboratoire de Paul Mischel
Paul Mischel est l’un des six auteurs principaux de cette recherche, qui a été publiée récemment dans la revue Nature. Howard Chang, docteur en médecine, professeur de génétique et titulaire de la chaire Virginia et D.K. Ludwig de recherche sur le cancer, est également l’un des auteurs principaux. Les autres auteurs principaux sont le scientifique Thomas Paulson, du Fred Hutchison Cancer Center de Seattle, le professeur adjoint de pédiatrie Sihan Wu, professeur adjoint au Children’s Medical Center Research Institute de l’University of Texas Southwestern Medical Center, le professeur d’informatique et d’ingénierie Vineet Bafna, de l’UC San Diego, et le professeur de prévention du cancer et directeur de l’Early Cancer Institute Rebecca Fitzgerald, de l’University of Cambridge.
« Les personnes dont les cellules précancéreuses contiennent de l’ADNec sont 20 à 30 fois plus susceptibles que les autres de développer un cancer », a déclaré Chang. « Il s’agit d’une augmentation considérable et cela signifie que nous devons vraiment y prêter attention. Comme nous avons également découvert que certains ADNec portent des gènes qui affectent le système immunitaire, cela suggère qu’ils peuvent également favoriser une fuite immunitaire précoce. »
Sommaire
Un grand défi
Le décryptage du rôle de l’ADNec dans le cancer est l’un des quatre grands défis du cancer attribués par le National Cancer Institute et Cancer Research UK en 2022. Le programme des grands défis a été lancé pour rassembler des chercheurs du monde entier afin de s’attaquer à des sujets de recherche complexes, trop intimidants pour un seul groupe. Mischel a reçu 25 millions de dollars pour diriger une équipe de chercheurs internationaux afin d’en savoir plus sur les cercles. Mais ils ont d’abord dû renoncer à certains principes génétiques clés qui ont guidé le domaine pendant près de 200 ans.
« Lorsque nous réfléchissons à l’évolution d’une tumeur chez un patient et à sa réaction au traitement, nous pensons aux arbres ramifiés de la vie proposés par Charles Darwin », a déclaré M. Mischel. « Cette idée est si puissante que les chercheurs séquencent souvent l’ADN de plusieurs parties d’une tumeur et dessinent ces arbres pour en connaître l’évolution. Si une mutation est présente dans le tronc de l’arbre et dans toutes ses branches, nous supposons qu’il s’agit d’un événement clé dans la formation de la tumeur ; si elle n’est présente que dans certaines branches, nous supposons qu’elle s’est produite plus tard dans le développement de la tumeur et qu’elle n’est peut-être pas une bonne cible pour le développement d’un médicament ».
Mais ces hypothèses reposent sur l’idée que tout l’ADN d’une tumeur est soigneusement contenu dans les chromosomes, qui sont également répartis entre les cellules filles à chaque fois qu’une cellule cancéreuse se divise – ce qui garantit que chaque nouvelle cellule reçoit une, et une seule, copie de chaque chromosome.
En revanche, les minuscules cercles d’ADNec tourbillonnent dans une cellule en division comme des bulles autour d’un drain de baignoire et sont répartis bon gré mal gré entre les nouvelles cellules filles. L’une peut recevoir presque tous les cercles, l’autre presque aucun. Au fur et à mesure que les générations s’accumulent, l’arbre de l’évolution privilégié par Darwin commence à prendre une allure résolument étrange, avec l’apparition de cellules porteuses d’ADNec disséminées entre les branches comme des guirlandes de Noël accrochées au hasard.
« Certains chercheurs ont examiné les arbres évolutifs et ont décidé que, parce qu’on le voit ici, mais pas là, cela signifie que la formation de l’ADNec est un événement tardif et qu’il n’est probablement pas important lorsqu’on envisage des traitements », a déclaré Mischel. « Notre équipe a estimé que cette interprétation était erronée.
Identifier une raison
Pour découvrir la cause de ces petits cercles, Mischel, Chang et leurs collaborateurs se sont tournés vers un exemple spécifique de développement du cancer : les personnes atteintes d’une maladie connue sous le nom d’œsophage de Barrett, qui survient lorsque les cellules qui tapissent la partie inférieure de l’œsophage sont endommagées par le reflux acide et ressemblent davantage à des cellules qui tapissent l’intestin qu’à des tissus œsophagiens sains. Environ 1 % de ces personnes développent un cancer de l’œsophage, qui est difficile à traiter et dont le taux de mortalité est élevé. Les résultats étant très médiocres, les personnes atteintes de l’œsophage de Barrett font l’objet d’un suivi régulier au moyen d’endoscopies et de biopsies du tissu anormal. En raison de ces biopsies fréquentes, les chercheurs ont eu accès à des échantillons de tissus prélevés avant et après le développement des cancers.
Les chercheurs ont évalué la prévalence de l’ADNec et identifié les gènes qu’il portait dans les biopsies de près de 300 personnes atteintes de l’œsophage de Barrett ou d’un cancer de l’œsophage traitées à l’université de Cambridge ou au Fred Hutchison Cancer Center de Seattle, où les patients ont été étudiés individuellement au fur et à mesure de l’évolution du cancer. Ils ont constaté que la prévalence de l’ADNec passait de 24 % à 43 % dans les cancers de l’œsophage à un stade précoce par rapport à un stade avancé, ce qui indique la formation continue de cercles d’ADN au cours de la progression du cancer. Plus révélateur encore, ils ont constaté que 33 % des personnes atteintes de l’œsophage de Barrett qui ont développé un cancer de l’œsophage avaient de l’ADNec dans leurs cellules précancéreuses. En revanche, seule une personne sur 40 n’ayant pas développé de cancer avait des cellules avec de l’ADNec, et cette personne est décédée d’une autre cause.
« Les conclusions sont remarquables », a déclaré Mischel. « Nous constatons que l’ADNec peut apparaître dans ces cellules précancéreuses et que, s’il est présent, le patient va développer un cancer. Nous avons également constaté la formation continue d’ADNec au fur et à mesure que le cancer progresse, ce qui indique qu’il favorise la croissance du cancer. Enfin, nous avons constaté que l’ADNec peut contenir des gènes immuno-modulateurs en plus des oncogènes ».
« Si un gène est porté par l’ADNec, il est très probable qu’il soit important pour le cancer », a déclaré M. Chang. « Ces cercles ne nous donnent pas seulement de nouvelles cibles pour le diagnostic du cancer et la mise au point de médicaments ; ils nous apprennent également ce qui est important pour la croissance des tumeurs.
Prochaines étapes
Les chercheurs prévoient d’étudier plus avant la façon dont les ADNec apparaissent dans les cellules cancéreuses et comment ils travaillent ensemble pour fabriquer des protéines qui stimulent la croissance des cellules cancéreuses. Ils ont constaté que les cancers dotés d’un ADNec étaient susceptibles de présenter également des mutations d’une protéine appelée p53. Parfois appelée « gardienne du génome », la protéine p53 interrompt temporairement le cycle cellulaire pour permettre aux cellules de réparer les dommages ou les mutations de leur ADN avant de commencer à se diviser.
« Nous voulons en savoir plus sur le paysage de l’ADNec dans les lésions précancéreuses et sur les risques qu’il confère », a déclaré Mischel. « Nous voulons également savoir s’il est possible d’arrêter leur formation ou leur activité, comment améliorer notre capacité à détecter leur présence, comment ils affectent le système immunitaire et s’il existe des possibilités de thérapies nouvelles et innovantes. Il reste encore beaucoup à apprendre, et notre équipe est enthousiaste à l’idée de s’attaquer à toutes ces questions. Mais ce que nous savons avec certitude, c’est que ces minuscules cercles d’ADN jouent un rôle très important dans le cancer.
Référence : « Extrachromosomal DNA in the cancerous transformation of Barrett’s oesophagus » par Jens Luebeck, Alvin Wei Tian Ng, Patricia C. Galipeau, Xiaohong Li, Carissa A. Sanchez, Annalise C. Katz-Summercorn, Hoon Kim, Sriganesh Jammula, Yudou He, Scott M. Lippman, Roel G. W. Verhaak, Carlo C. Maley, Ludmil B. Alexandrov, Brian J. Reid, Rebecca C. Fitzgerald, Thomas G. Paulson, Howard Y. Chang, Sihan Wu, Vineet Bafna et Paul S. Mischel, 12 avril 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-05937-5
Mischel est membre du Stanford Cancer Institute, professeur et vice-président pour la recherche au département de pathologie, et Institute Scholar au Sarafan ChEM-H. Chang est membre du Centre d’excellence en sciences génomiques, du Bio-X de Stanford, du Stanford Cancer Institute, du Wu Tsai Neurosciences Institute et du Maternal and Child Health Research Institute.
Des chercheurs de l’université de Sungkyunkwan en Corée, du Jackson Laboratory for Genomic Medicine, de l’Arizona State University et de l’université de Washington ont également contribué à l’étude.
L’étude a été financée par le Cancer Grand Challenges Partnership, les National Institutes of Health (subventions OT2CA278688, OT2CA278635, OT2CA278683, OT2CA278649, RO1-CA238379, U24CA264379, RO1GM114362, PO1CA91955, P30CA015704, RO1CA237208, R21CA256575, R33CA236681, P30CA034196, R21NS114873, RO1ES030993-01A1, RO1ES032547-01, P30CA023100, RO1DE026644, P30CA023100, HHSN261201200031I et UG1CA242596), Cancer Research UK, la National Brain Tumor Society, le Cancer Prevention and Research Institute of Texas, le Medical Research Council, NIHR Biomedical Research Centre, Brain Korea 21 Four Project, une subvention du ministère coréen de l’alimentation et de la sécurité des médicaments, le ministère coréen des sciences, et Stand Up to Cancer-American Association for Cancer Research.
Mischel est cofondateur de Boundless Bio, dont il préside le comité consultatif scientifique et dans lequel il détient une participation. Il est également conseiller et actionnaire d’Asteroid Therapeutics et conseiller de Sage Therapeutics. Il est coauteur d’une demande de brevet pour ce travail (numéro de demande de brevet américain 17/746,748). M. Chang est cofondateur d’Accent Therapeutics, de Boundless Bio, de Cartography Bio et d’Orbital Therapeutics, et il est conseiller auprès de 10X Genomics, d’Arsenal Biosciences, de Chroma Medicine et de Spring Discovery. [Disclosures for non-Stanford authors are available in the research article.]