Des chercheurs de l’université de Kyushu ont découvert les voies chimiques qui régulent l’élagage synaptique, une phase cruciale du développement du cerveau au cours de laquelle les connexions neuronales excessives et incorrectes sont éliminées. L’équipe a constaté qu’en présence de signaux de neurotransmetteurs, la dendrite réceptrice est protégée tandis que d’autres dendrites du même neurone sont mises sur la voie de l’élagage, un mécanisme qui permet d’affiner les réseaux neuronaux et de contribuer à une bonne maturation du cerveau.
Les scientifiques élucident le processus par lequel les synapses entrent en compétition les unes avec les autres et décrivent comment les synapses faibles et bruyantes sont éliminées au cours du développement.
Des scientifiques de l’université de Kyushu ont découvert les mécanismes qui sous-tendent une étape cruciale mais souvent négligée du développement du cerveau, connue sous le nom d’élagage synaptique.
L’équipe de recherche a utilisé des cellules mitrales de souris, un type de neurones du système olfactif, pour leur étude. Ils ont découvert que lorsque les neurones acceptent un signal de neurotransmetteur, la dendrite réceptrice est protégée par une séquence de voies chimiques. Simultanément, la dépolarisation incite d’autres dendrites de la même cellule à suivre une voie distincte qui favorise l’élagage. Ces résultats ont été publiés récemment dans la revue Developmental Cell.
La manière dont les neurones se connectent et se remodèlent est une question fondamentale en neurobiologie. Le concept clé d’une bonne mise en réseau réside dans le fait que les neurones forment et renforcent les connexions avec d’autres neurones tout en élaguant les connexions excessives et incorrectes.
Une expression courante dans le domaine du remodelage des circuits neuronaux est « feu ensemble, fil ensemble » et « désynchronisation, perte de lien ». La première décrit comment les neurones qui se transmettent des signaux ont tendance à renforcer les connexions, tandis que la seconde explique qu’en l’absence de ces signaux, la connexion diminue », explique le professeur Takeshi Imai de la faculté des sciences médicales de l’université de Kyushu, qui a dirigé l’étude. « Il s’agit d’un processus d’affinage fondamental pour une bonne maturation du cerveau.
Bulbe olfactif d’une souris deux jours après la naissance, la fluorescence indiquant la signalisation. La vidéo montre que les glomérules, la station de signalisation du bulbe olfactif, envoient spontanément des signaux. Ces signaux spontanés conduiront à terme à une mise en réseau et à un élagage appropriés des cellules mitrales. La vidéo a été filmée ex vivo à l’aide de la microscopie à deux photons. Crédit : Université de Kyushu/Imai Lab
Au fil des décennies, les chercheurs, dont le professeur Imai, ont exploré le processus fondamental de formation et de renforcement des connexions entre les neurones. Cependant, il existait une lacune importante dans ce processus que peu de personnes examinaient : la manière dont les connexions sont éliminées.
« L’élimination des connexions neuronales, ce que nous appelons l’élagage, était une chose que tout le monde connaissait et observait dans ce domaine. Mais si l’on examine la littérature, on constate un manque d’études sur le mécanisme exact qui régit ce processus », explique Satoshi Fujimoto, premier auteur de l’étude.
L’élimination des connexions se produit partout dans le système nerveux, par exemple dans les jonctions neuromusculaires, les neurones qui envoient des signaux aux muscles pour qu’ils bougent. Au début, les fibres musculaires reçoivent des signaux de nombreux motoneurones. Au fur et à mesure de la croissance, ces connexions s’affinent, certaines sont renforcées et d’autres éliminées, jusqu’à ce qu’un seul neurone se connecte à une seule fibre musculaire. C’est la raison pour laquelle le contrôle moteur et la coordination sont maladroits dès le plus jeune âge.
Au début du développement, les neurones appelés cellules mitrales développent de multiples branches pour se connecter à plusieurs glomérules. À l’instar d’un bonsaï, les branches sont renforcées et élaguées au fur et à mesure que le développement progresse. Mais si les chercheurs ont étudié de près le mécanisme de renforcement des branches, la manière dont l’élagage est induit est restée sous-étudiée. Les chercheurs de l’université de Kyushu ont découvert que lorsque les cellules mitrales reçoivent le neurotransmetteur glutamate, le signal qui s’ensuit déclenche la suppression locale de RhoA, protégeant ainsi la dendrite. Dans le même temps, la dépolarisation active la machinerie d’élagage – contrôlée par RhoA – dans les dendrites qui n’ont pas reçu l’entrée de glutamate. La dendrite gagnante emporte tout. Crédit : Université de Kyushu/Laboratoire Imai
« Nous avons décidé d’étudier ce qui se passe exactement dans les neurones pendant le remodelage, et nous avons donc utilisé des cellules mitrales de souris, un type de cellules logées dans le bulbe olfactif, le centre cérébral impliqué dans notre sens de l’odorat. Chez l’adulte, les cellules mitrales n’ont qu’une seule connexion avec une station de signalisation appelée glomérule. Mais au début du développement, les cellules mitrales envoient des branches dans de nombreux glomérules », explique Fujimoto. « Au fur et à mesure que le temps passe, ces branches sont élaguées pour ne laisser qu’une seule connexion forte. Au final, les cellules mitrales ne peuvent renifler qu’un type d’odeur spécifique. »
L’équipe a d’abord découvert que les ondes spontanées du neurotransmetteur glutamate dans le bulbe olfactif facilitent l’élagage des dendrites. L’équipe s’est ensuite concentrée sur les voies de signalisation internes de la cellule mitrale. Elle a découvert un mécanisme unique de protection et de punition qui renforce certaines connexions et déclenche l’élagage d’autres.
« Nous avons découvert que dans les cellules mitrales, c’est la signalisation du glutamate qui est essentielle pour l’élagage. Lorsque le glutamate se lie à son récepteur NMDAR dans une dendrite, il supprime la molécule de la machinerie d’élagage appelée RhoA », poursuit Fujimoto. Ce signal « sauve-moi » est important pour protéger la dendrite de l’élagage.
Dès la naissance des souris, leurs cellules mitrales déploient de multiples dendrites dans de multiples glomérules. Elles forment des branches et des synapses excitatrices dans le glomérule vers le troisième jour après la naissance. Au sixième jour, elles forment des dendrites uniques grâce à un élagage sélectif. Cela permet de recevoir des informations d’un seul type de récepteur olfactif (capteur d’odeurs), ce qui est à la base de la discrimination olfactive. Crédit : Université de Kyushu/Imai Lab
Sous l’effet du glutamate, la cellule mitrale se dépolarise également et émet un signal. L’équipe a également constaté que la dépolarisation déclenche l’activation de RhoA dans d’autres dendrites de la même cellule, ce qui donne le coup d’envoi au processus d’élagage. En d’autres termes, la dendrite qui reçoit le signal direct du glutamate est protégée, tandis que les autres dendrites sont élaguées.
Ce signal de « punition » pour l’élimination des synapses n’agit que sur les synapses non protégées et explique pourquoi seule une connexion forte devient gagnante et toutes les autres qui transmettent des entrées faibles et bruyantes deviennent perdantes », explique Imai.
Les résultats obtenus par l’équipe révèlent de nouvelles informations sur une phase méconnue mais essentielle du développement neuronal.
« L’élagage correct des connexions neuronales est tout aussi important que le renforcement du réseau. Si l’un ou l’autre ne fonctionne pas correctement, cela peut entraîner différents types de troubles neurophysiologiques. Un nombre insuffisant de connexions a été associé à la schizophrénie, tandis qu’un nombre excessif de connexions a été constaté chez les personnes atteintes de troubles du spectre autistique, par exemple », explique M. Imai. « Pour comprendre ce type de pathologies, nous devons examiner attentivement toutes les étapes du développement.
Référence : « Activity-dependent local protection and lateral inhibition control synaptic competition in developing mitral cells in mice » par Satoshi Fujimoto, Marcus N. Leiwe, Shuhei Aihara, Richi Sakaguchi, Yuko Muroyama, Reiko Kobayakawa, Ko Kobayakawa, Tetsuichiro Saito et Takeshi Imai, 7 juin 2023, Developmental Cell.
DOI: 10.1016/j.devcel.2023.05.004