Une nouvelle étude des Gladstone Institutes a identifié une protéine sanguine appelée fibrine comme étant le facteur clé qui transforme les cellules immunitaires bénéfiques du cerveau, connues sous le nom de microglies, en cellules nocives, qui contribuent à des maladies telles que la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques.
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De nouvelles connaissances sur la façon dont le sang rend les cellules immunitaires du cerveau toxiques ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques.
Chez les personnes souffrant de troubles neurologiques tels que la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques, les microglies bénéfiques, les cellules immunitaires du cerveau, deviennent nocives pour les neurones. Ce changement préjudiciable contribue au dysfonctionnement cognitif et à l’altération des capacités motrices. En outre, ces cellules immunitaires nuisibles pourraient jouer un rôle dans le déclin cognitif associé au vieillissement chez les personnes qui ne souffrent pas de démence.
Depuis un certain temps, les chercheurs s’efforcent de comprendre ce qui pousse précisément ces microglies bénéfiques à devenir nocives, ainsi que leur rôle spécifique dans la progression de la maladie. S’ils parvenaient à identifier ce qui rend la microglie toxique, ils pourraient trouver de nouveaux moyens de traiter les maladies neurologiques.
Aujourd’hui, des chercheurs de l’Institut Gladstone dirigés par Katerina Akassoglou, Ph.D., chercheur principal, ont montré que l’exposition à des fuites de sang dans le cerveau active des gènes nocifs dans la microglie, la transformant en cellules toxiques capables de détruire les neurones.
Les scientifiques ont découvert qu’une protéine sanguine appelée fibrine – qui facilite normalement la coagulation du sang – est responsable de l’activation des gènes nuisibles dans la microglie, à la fois dans la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques. Les résultats, publiés dans la revue Nature Immunology, suggèrent que la lutte contre la toxicité du sang causée par la fibrine peut protéger le cerveau de l’inflammation nocive et de la perte de neurones dans les maladies neurologiques.
« Notre étude répond, pour la première fois de manière exhaustive, à la question de savoir comment le sang qui s’infiltre dans le cerveau détourne le système immunitaire du cerveau pour provoquer des effets toxiques dans les maladies cérébrales », déclare Akassoglou, qui est également directeur du Centre d’immunologie neurovasculaire du cerveau à Gladstone et professeur de neurologie à l’Université de Californie à San Francisco (UCSF). « Savoir comment le sang affecte le cerveau pourrait nous aider à développer des traitements innovants pour les maladies neurologiques.
Katerina Akassoglou (à gauche) et Andrew Mendiola (à droite) montrent comment le sang rend les cellules immunitaires du cerveau toxiques, ce qui ouvre la voie à de nouveaux traitements pour la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques. Crédit : Michael Short/Gladstone Institutes
Effets spécifiques des protéines sanguines
Les personnes atteintes de maladies neurologiques telles que la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques présentent des anomalies dans le vaste réseau de vaisseaux sanguins de leur cerveau, ce qui permet aux protéines sanguines de s’infiltrer dans les zones cérébrales responsables des fonctions cognitives et motrices. Les fuites de sang dans le cerveau se produisent tôt et sont en corrélation avec un pronostic plus défavorable dans beaucoup de ces maladies.
Pour comprendre quelles protéines sanguines influencent les modifications des gènes et des protéines dans les cellules immunitaires, Akassoglou et son équipe ont adopté une approche systématique pour déterminer comment la perte de protéines sanguines clés, telles que l’albumine, le complément et la fibrine, affecterait les cellules immunitaires chez les souris.
Ils ont analysé l’effet des protéines sanguines à l’aide d’une série de technologies moléculaires et informatiques avancées, en collaboration avec Nevan Krogan, Ph.D., chercheur principal à Gladstone et directeur de l’Institut des biosciences quantitatives à l’UCSF, et Alex Pico, Ph.D., chercheur et directeur du Bioinformatics Core à Gladstone.
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont découvert que différentes protéines sanguines activent des processus moléculaires distincts dans la microglie. De plus, ils ont identifié que la fibrine est responsable de l’activation de gènes et de protéines uniques qui rendent la microglie toxique pour les neurones. Les autres protéines sanguines testées n’étaient pas principalement responsables de ces effets toxiques.
« Nous avons combiné des outils de pointe pour obtenir une vue d’ensemble de tous les processus de la microglie déclenchés par des protéines sanguines distinctes », explique Andrew Mendiola, docteur en sciences, chercheur dans le laboratoire d’Akassoglou et premier auteur de l’étude. « La fibrine s’est démarquée, car elle a déclenché une réponse génétique spectaculaire dans la microglie, qui reflète les signatures génétiques identifiées dans les maladies neurologiques chroniques telles que la maladie d’Alzheimer ».
Dans des recherches antérieures, Akassoglou et son équipe ont découvert que la fibrine peut activer la microglie et favoriser les troubles cognitifs chez les souris. En effet, les chercheurs ont pu limiter la mauvaise influence de la fibrine à une région inflammatoire spécifique de la protéine. Cette région n’a pas d’impact sur le rôle critique de la fibrine dans la coagulation du sang. Dans la nouvelle étude, l’équipe a montré que l’élimination de cette région inflammatoire réduisait la capacité de la fibrine à activer des gènes toxiques dans la microglie et rétablissait les fonctions protectrices de ces cellules immunitaires.
Implications pour les maladies neurologiques et les thérapies
Pour déterminer si leurs résultats sont pertinents pour la maladie, les chercheurs ont utilisé une technique qu’ils ont mise au point pour identifier les activités des gènes toxiques dans les cellules des modèles murins de la maladie d’Alzheimer et de la sclérose en plaques. Dans les deux types de modèles, les gènes de la microglie activés par la fibrine sont impliqués dans la neurodégénérescence et le stress oxydatif, processus qui ont été associés à la fois à la maladie d’Alzheimer et à la sclérose en plaques.
« Nous pensons que, dans toutes les maladies neurologiques, les dépôts de fibrine sur les sites de fuites sanguines pourraient entraîner des réponses immunitaires toxiques », explique Mendiola. « L’identification d’approches permettant d’inhiber sélectivement ces réponses toxiques pourrait changer la donne dans le traitement de la maladie.
Le laboratoire d’Akassoglou a déjà mis au point un médicament de ce type, un anticorps monoclonal thérapeutique dirigé contre le domaine inflammatoire de la fibrine. Cet anticorps bloque les effets néfastes de la fibrine sans avoir d’effets indésirables sur la coagulation du sang, et protège contre la sclérose en plaques et la maladie d’Alzheimer chez la souris. Une version humanisée de cette immunothérapie de la fibrine, la première de sa catégorie, a maintenant commencé les essais cliniques de sécurité de phase 1.
« La neutralisation de la toxicité du sang pourrait protéger le cerveau des inflammations nocives et rétablir les connexions neuronales nécessaires aux fonctions cognitives », explique M. Akassoglou. « En ciblant la fibrine, nous pouvons bloquer les cellules microgliales toxiques sans affecter leurs fonctions protectrices dans le cerveau.
L’étude a généré une grande quantité de données moléculaires qui sont désormais librement accessibles à d’autres chercheurs. L’atlas en libre accès des effets du sang sur le cerveau pourrait être analysé plus avant pour révéler d’autres fonctions des protéines sanguines et favoriser la découverte de nouveaux médicaments et biomarqueurs.
« Ces résultats passionnants modifient notre vision des protéines sanguines, qui passent du statut de spectateurs secondaires à celui de moteurs principaux des dommages causés au cerveau », déclare le docteur Lennart Mucke, directeur de l’Institut Gladstone des maladies neurologiques. « Les mécanismes identifiés dans cette étude pourraient être à l’œuvre dans toute une série d’affections neurologiques impliquant des fuites de sang dans le cerveau, notamment les troubles neurodégénératifs, les maladies auto-immunes, les accidents vasculaires cérébraux et les lésions cérébrales traumatiques. Ils ont donc des implications thérapeutiques considérables ».
Référence : « Defining blood-induced microglia functions in neurodegeneration through multiomic profiling » par Andrew S. Mendiola, Zhaoqi Yan, Karuna Dixit, Jeffrey R. Johnson, Mehdi Bouhaddou, Anke Meyer-Franke, Min-Gyoung Shin, Yu Yong, Ayushi Agrawal, Eilidh MacDonald, Gayathri Muthukumar, Clairice Pearce, Nikhita Arun, Belinda Cabriga, Rosa Meza-Acevedo, Maria del Pilar S. Alzamora, Scott S. Zamvil, Alexander R. Pico, Jae Kyu Ryu, Nevan J. Krogan et Katerina Akassoglou, 8 juin 2023, Nature Immunology.
DOI: 10.1038/s41590-023-01522-0
L’étude a été financée par les National Institutes of Health, la National Multiple Sclerosis Society et la BrightFocus Foundation.