Des chercheurs de SickKids ont découvert comment des variantes génomiques non codantes influencent la régulation des gènes de la tension artérielle, ce qui pourrait contribuer à la détection précoce et au traitement de l’hypertension. Cette étude novatrice n’informe pas seulement la recherche en génomique cardiovasculaire, mais suggère également un cadre applicable à d’autres conditions génétiques.
Les scientifiques de SickKids attribuent une fonction au génome non codant et mettent en lumière la génétique de l’hypertension.
Des scientifiques de l’hôpital pour enfants malades (SickKids) se plongent dans le génome non codant pour élucider la génétique complexe qui sous-tend la régulation de la pression artérielle et l’hypertension – la principale cause de maladie cardiovasculaire qui touche 1,25 milliard de personnes dans le monde.
« Cette recherche dévoile, pour la première fois, le lien complexe entre la façon dont les variantes du génome non codant affectent les gènes associés à la pression artérielle et à l’hypertension. »
– Dr. Philipp Maass
Le génome humain comprend de l’ADN codant et de l’ADN non codant, mais ce dernier a longtemps été éclipsé par son homologue codant pour les protéines et est communément considéré comme de l' »ADN poubelle ». Ces dernières années, les scientifiques ont identifié plusieurs régions génomiques associées à l’hypertension artérielle, notamment des différences d’ADN (également appelées « variants ») dans le génome non codant.
Une équipe de recherche dirigée à SickKids par le Dr Philipp Maass, scientifique au sein du programme Genetics & ; Genome Biology, a entrepris de comprendre comment ces variants régulent probablement les gènes de la pression artérielle et, ce faisant, de décrire les processus de régulation des gènes de la pression artérielle dans le génome. Leurs résultats, récemment publiés dans la revue Cell Genomics, donnent un aperçu convaincant de la manière dont ces séquences génétiques influencent la régulation des gènes associés à l’hypertension artérielle.
« Cette recherche dévoile, pour la première fois, le lien complexe entre la façon dont les variantes du génome non codant affectent les gènes associés à la pression artérielle et à l’hypertension », explique Maass. « Nous avons créé une sorte de carte fonctionnelle des régulateurs des gènes de la tension artérielle qui peut non seulement éclairer les futures recherches sur la génomique cardiovasculaire, mais aussi présenter un cadre qui peut être appliqué à l’étude d’autres conditions génétiques.
Sommaire
L’analyse de milliers de variantes génétiques révèle un lien avec la régulation de la pression artérielle
Bien qu’il constitue 98 % de notre matériel génétique, le génome non codant ne produit pas activement de protéines. Au contraire, les séquences non codantes régulent les gènes codants de diverses manières.
Si les études d’association à l’échelle du génome (GWAS) plus traditionnelles sont utilisées pour identifier les associations entre les traits génétiques et des maladies spécifiques, elles ne sont pas en mesure de décrire la manière dont les variantes génétiques agissent et influencent les gènes voisins. Les résultats des études d’association pangénomique ont alimenté de nombreuses recherches sur la fonction des variantes dans le génome codant, mais très peu d’entre elles se sont étendues pour inclure les variantes dans les régions non codantes du génome.
Maass et son équipe ont utilisé la technologie de l’essai de rapporteur massivement parallèle (MPRA) à SickKids et l’expertise informatique du Dr Marta Melé au Barcelona Supercomputing Center pour examiner les variantes génétiques dans le génome non codant à grande échelle et identifier comment elles régulent probablement les gènes de la tension artérielle. En s’appuyant sur l’expertise en matière de cellules souches du Dr James Ellis, scientifique principal au sein du programme Développement & ; Biologie des cellules souches, l’équipe a pu étudier les variantes génétiques dans des cellules cardiaques humaines.
L’étude, qui a examiné plus de 4 600 variantes génétiques à l’aide de la technologie à haut débit, représente l’une des plus grandes entreprises à ce jour dans l’étude et l’attribution d’une fonction au génome non codant. De manière surprenante, note Maass, l’analyse a révélé de fortes densités de variantes situées sur des gènes liés à la régulation de la tension artérielle.
« Avec l’adoption croissante du séquençage du génome entier, nous pouvons trouver des milliers de nouveaux variants dans un seul génome », explique le Dr Seema Mital, cardiologue, chercheur principal au sein du programme Genetics & ; Genome Biology et responsable scientifique du Ted Rogers Centre for Heart Research et chef de la recherche cardiovasculaire à SickKids. « Discerner les variantes qui peuvent être liées à la maladie permet d’améliorer l’utilité du séquençage du génome en milieu clinique. »
Les résultats pourraient éclairer les approches de médecine de précision pour la santé cardiovasculaire
Pour l’équipe de recherche, la découverte de la fonction de ces variantes génétiques est une étape importante vers l’avenir de la santé de précision des enfants, un mouvement de SickKids visant à fournir des soins individualisés à chaque patient. Ils espèrent que les informations sur ces variantes et leur rôle dans la régulation de la tension artérielle pourront un jour être utilisées pour aider les cliniciens à prédire quels enfants sont susceptibles de développer une hypertension artérielle et à fournir des interventions appropriées plus tôt.
« Les variantes que nous avons caractérisées dans le génome non codant pourraient être utilisées comme marqueurs génomiques de l’hypertension, jetant ainsi les bases de futures recherches génétiques et de cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies cardiovasculaires. »
– Dr Philipp Maass
Au-delà de l’impact sur les soins cardiaques, ces résultats pourraient également inspirer des approches similaires pour d’autres pathologies ayant une composante génétique sous-jacente.
Notre recherche nous a permis de pénétrer dans la « matière noire » de notre ADN, révélant des informations qui pourraient être utilisées comme feuille de route pour explorer l’architecture génomique à l’origine de divers traits génétiques. En combinant différentes méthodologies génomiques, biochimiques et informatiques, cette approche novatrice promet de redéfinir notre compréhension du rôle régulateur joué par le génome non codant dans la santé de l’enfant », explique M. Maass, titulaire d’une chaire de recherche du Canada sur les mécanismes des maladies non codantes.
Référence : « Systematic characterization of regulatory variants of blood pressure genes » par Winona Oliveros, Kate Delfosse, Daniella F. Lato, Katerina Kiriakopulos, Milad Mokhtaridoost, Abdelrahman Said, Brandon J. McMurray, Jared W.L. Browning, Kaia Mattioli, Guoliang Meng, James Ellis, Seema Mital, Marta Melé et Philipp G. Maass, 24 mai 2023, Cell Genomics.
DOI: 10.1016/j.xgen.2023.100330