Des chercheurs ont découvert que le noyau d’une cellule est métaboliquement actif, les enzymes cellulaires se déplaçant pour protéger l’intégrité de l’ADN en cas de dommage. Cette nouvelle compréhension du métabolisme cellulaire peut inspirer de nouvelles stratégies de traitement du cancer, car les cellules cancéreuses détournent souvent les processus métaboliques pour assurer leur croissance.
En cas de crise, le noyau appelle les enzymes antioxydantes à la rescousse. Le fait que le noyau soit métaboliquement actif est un profond changement de paradigme qui a des implications pour la recherche sur le cancer.
- Le noyau humain est métaboliquement actif, selon les conclusions d’une nouvelle étude publiée dans Molecular Systems Biology par des chercheurs du CRG de Barcelone et du CeMM/Université médicale de Vienne.
- Dans un état de crise, tel qu’un dommage généralisé de l’ADN, le noyau se protège en s’appropriant la machinerie mitochondriale pour effectuer des réparations urgentes qui menacent l’intégrité du génome.
- Ces résultats représentent un changement de paradigme, car le noyau a toujours été considéré comme inerte sur le plan métabolique, important tous ses besoins par le biais de chaînes d’approvisionnement dans le cytoplasme.
- Le cancer détourne le métabolisme cellulaire pour se développer sans entrave. Les résultats peuvent aider à orienter les futures lignes de recherche sur le cancer en offrant de nouveaux indices pour surmonter la résistance aux médicaments et éventuellement concevoir de nouveaux traitements.
L’image illustre la localisation des dommages à l’ADN (dans le noyau de ces quatre cellules – en vert) et la colocalisation de PRDX1 (en rouge, au même endroit). Crédit : Sara Sdelci / CRG
Une cellule humaine typique est métaboliquement active, rugissant de réactions chimiques qui convertissent les nutriments en énergie et en produits utiles qui maintiennent la vie. Ces réactions créent également des espèces réactives de l’oxygène, des sous-produits dangereux comme le peroxyde d’hydrogène, qui endommagent les éléments constitutifs de l’ADN de la même manière que l’oxygène et l’eau corrodent le métal et forment la rouille. Tout comme les bâtiments s’effondrent sous l’effet cumulatif de la rouille, les espèces réactives de l’oxygène menacent l’intégrité d’un génome.
On pense que les cellules équilibrent délicatement leurs besoins énergétiques et évitent d’endommager l’ADN en contenant l’activité métabolique en dehors du noyau et dans le cytoplasme et les mitochondries. Les enzymes antioxydantes sont déployées pour absorber les espèces réactives de l’oxygène à leur source avant qu’elles n’atteignent l’ADN, une stratégie défensive qui protège les quelque 3 milliards de nucléotides contre des mutations potentiellement catastrophiques. Si l’ADN est quand même endommagé, les cellules s’arrêtent momentanément et effectuent des réparations, en synthétisant de nouveaux blocs de construction et en comblant les lacunes.
Malgré le rôle central du métabolisme cellulaire dans le maintien de l’intégrité du génome, aucune étude systématique et impartiale n’a été réalisée sur la manière dont les perturbations métaboliques affectent le processus de réparation et de détérioration de l’ADN. Ceci est particulièrement important pour des maladies comme le cancer, caractérisées par leur capacité à détourner les processus métaboliques pour une croissance sans entrave.
Photo du groupe dirigé par le Dr Sara Sdelci dans les locaux du Centre de régulation génomique, à Barcelone. Crédit : CRG
Une équipe de recherche dirigée par Sara Sdelci, du Centre de régulation génomique (CRG) de Barcelone, et Joanna Loizou, du Centre de recherche en médecine moléculaire CeMM de l’Académie autrichienne des sciences de Vienne et de l’Université de médecine de Vienne, a relevé ce défi en réalisant diverses expériences pour identifier les enzymes et les processus métaboliques qui sont essentiels à la réponse aux dommages de l’ADN d’une cellule. Les résultats sont publiés aujourd’hui dans la revue Molecular Systems Biology.
Les chercheurs ont induit expérimentalement des dommages à l’ADN dans des lignées cellulaires humaines à l’aide d’un médicament de chimiothérapie courant connu sous le nom d’étoposide. L’étoposide agit en brisant les brins d’ADN et en bloquant une enzyme qui aide à réparer les dommages. De manière surprenante, l’endommagement de l’ADN a entraîné la production d’espèces réactives de l’oxygène qui se sont accumulées à l’intérieur du noyau. Les chercheurs ont observé que les enzymes respiratoires cellulaires, une source majeure d’espèces réactives de l’oxygène, se déplaçaient des mitochondries vers le noyau en réponse aux dommages causés à l’ADN.
Ces résultats représentent un changement de paradigme en biologie cellulaire, car ils suggèrent que le noyau est métaboliquement actif. « Là où il y a de la fumée, il y a du feu, et là où il y a des espèces réactives de l’oxygène, il y a des enzymes métaboliques à l’œuvre. Historiquement, nous avons considéré le noyau comme un organite métaboliquement inerte qui importe tous ses besoins du cytoplasme, mais notre étude démontre qu’un autre type de métabolisme existe dans les cellules et qu’il se trouve dans le noyau », explique le Dr Sara Sdelci, auteur correspondant de l’étude et chef de groupe au Centre de régulation génomique.
Les chercheurs ont également utilisé CRISPR-Cas9 pour identifier tous les gènes métaboliques importants pour la survie des cellules dans ce scénario. Ces expériences ont révélé que les cellules ordonnent à l’enzyme PRDX1, une enzyme antioxydante normalement présente dans les mitochondries, de se rendre dans le noyau et d’éliminer les espèces réactives de l’oxygène présentes afin d’éviter d’autres dommages. On a également constaté que PRDX1 réparait les dommages en régulant la disponibilité cellulaire de l’aspartate, une matière première essentielle à la synthèse des nucléotides, les éléments constitutifs de l’ADN.
« PRDX1 est comme un robot nettoyeur de piscine. On sait que les cellules l’utilisent pour garder leur intérieur « propre » et empêcher l’accumulation d’espèces réactives de l’oxygène, mais jamais auparavant au niveau nucléaire. C’est la preuve qu’en cas de crise, le noyau réagit en s’appropriant la machinerie mitochondriale et en établissant une politique d’industrialisation rapide d’urgence », explique le Dr Sdelci.
Ces résultats peuvent orienter les futures lignes de recherche sur le cancer. Certains médicaments anticancéreux, comme l’étoposide utilisé dans cette étude, tuent les cellules tumorales en endommageant leur ADN et en inhibant le processus de réparation. Si les dommages s’accumulent suffisamment, la cellule cancéreuse entame un processus d’autodestruction.
Au cours de leurs expériences, les chercheurs ont constaté que l’élimination de gènes métaboliques essentiels à la respiration cellulaire – le processus qui génère de l’énergie à partir de l’oxygène et des nutriments – rendait les cellules saines normales résistantes à l’étoposide. Cette découverte est importante car de nombreuses cellules cancéreuses sont glycolytiques, ce qui signifie que même en présence d’oxygène, elles génèrent de l’énergie sans pratiquer la respiration cellulaire. Cela signifie que l’étoposide et d’autres chimiothérapies ayant un mécanisme similaire sont susceptibles d’avoir un effet limité dans le traitement des tumeurs glycolytiques.
Les auteurs de l’étude appellent à l’exploration de nouvelles stratégies telles que le double traitement associant l’étoposide à des médicaments qui stimulent également la production d’espèces réactives de l’oxygène afin de surmonter la résistance aux médicaments et de tuer les cellules cancéreuses plus rapidement. Ils émettent également l’hypothèse que la combinaison de l’étoposide avec des inhibiteurs des processus de synthèse des nucléotides pourrait potentialiser l’effet du médicament en empêchant la réparation des dommages à l’ADN et en garantissant que les cellules cancéreuses s’autodétruisent correctement.
Joanna Loizou, auteur correspondant et chef de groupe au Centre de médecine moléculaire et à l’Université médicale de Vienne, souligne la valeur des approches fondées sur les données pour découvrir de nouveaux processus biologiques. « En utilisant des technologies impartiales telles que le criblage CRISPR-Cas9 et la métabolomique, nous avons appris comment les deux processus cellulaires fondamentaux que sont la réparation de l’ADN et le métabolisme sont imbriqués. Nos résultats nous éclairent sur la manière dont le ciblage de ces deux voies dans le cancer pourrait améliorer les résultats thérapeutiques pour les patients ».
Référence : « A metabolic map of the DNA damage response identifies PRDX1 in the control of nuclear ROS scavenging and aspartate availability » par Amandine Moretton, Savvas Kourtis, Antoni Gañez Zapater, Chiara Calabrò, Maria Lorena Espinar Calvo, Frédéric Fontaine, Evangelia Darai, Etna Abad Cortel, Samuel Block, Laura Pascual-Reguant, Natalia Pardo-Lorente, Ritobrata Ghose, Matthew G Vander Heiden, Ana Janic, André C Müller, Joanna I Loizou et Sara Sdelci, 1 juin 2023, Molecular Systems Biology.
DOI : 10.15252/msb.202211267