Des scientifiques ont découvert la première variante génétique liée à une progression plus rapide de la sclérose en plaques (SEP), ce qui pourrait entraîner une perte de mobilité plus précoce. Cette découverte incite à réorienter la recherche sur la sclérose en plaques vers le système nerveux et offre de nouvelles pistes pour de futures thérapies.
Des chercheurs identifient le premier marqueur génétique de la gravité de la sclérose en plaques, ouvrant la voie à des traitements visant à prévenir l’invalidité à long terme.
Une étude portant sur plus de 22 000 personnes atteintes de sclérose en plaques (SEP) a permis de découvrir la première variante génétique associée à une progression plus rapide de la maladie, qui peut priver les patients de leur mobilité et de leur indépendance au fil du temps.
La sclérose en plaques (SEP) est le résultat d’une attaque erronée du système immunitaire contre le cerveau et la moelle épinière, ce qui entraîne des poussées de symptômes appelées rechutes ainsi qu’une dégénérescence à plus long terme, appelée progression. Malgré le développement de traitements efficaces pour les poussées, dont certains ont été mis au point à l’Université de Californie à San Francisco (UCSF), aucun ne peut prévenir de manière fiable l’accumulation des handicaps.
Les résultats, publiés aujourd’hui (28 juin) dans la revue Nature, mettent en évidence une variante génétique qui accroît la gravité de la maladie, ce qui constitue un premier progrès réel dans la compréhension et, à terme, dans la lutte contre cet aspect de la sclérose en plaques.
« Hériter de cette variante génétique des deux parents accélère de près de quatre ans le délai avant d’avoir besoin d’une aide à la marche », explique Sergio Baranzini, PhD, professeur de neurologie à l’UCSF et co-auteur principal de l’étude.
Ces travaux sont le fruit d’une vaste collaboration internationale entre plus de 70 institutions du monde entier, dirigée par des chercheurs de l’UCSF et de l’Université de Cambridge.
« Comprendre comment la variante exerce ses effets sur la gravité de la SEP devrait ouvrir la voie à une nouvelle génération de traitements capables de prévenir la progression de la maladie », a déclaré Stephen Sawcer, professeur à Cambridge et co-auteur principal de l’étude.
Sommaire
Une attention renouvelée pour le système nerveux
Pour résoudre le mystère de la gravité de la SEP, deux grands consortiums de recherche sur la SEP ont uni leurs forces : Le Consortium international de génétique de la sclérose en plaques (IMSGC) et le Consortium MultipleMS. Cela a permis aux chercheurs en SEP du monde entier de mettre en commun les ressources nécessaires pour commencer à identifier les facteurs génétiques influençant les résultats de la SEP.
Des études antérieures ont montré que la susceptibilité à la SEP, ou le risque, découle en grande partie d’un dysfonctionnement du système immunitaire, et que certains de ces dysfonctionnements peuvent être traités, ce qui ralentit la maladie. Mais « ces facteurs de risque n’expliquent pas pourquoi, dix ans après le diagnostic, certains patients atteints de SEP sont en fauteuil roulant, tandis que d’autres continuent à courir des marathons », explique Baranzini.
Les deux consortiums ont combiné les données de plus de 12 000 personnes atteintes de SEP pour réaliser une étude d’association pangénomique (GWAS), qui utilise des statistiques pour relier soigneusement des variantes génétiques à des caractéristiques particulières. Dans le cas présent, les caractéristiques étudiées étaient liées à la gravité de la sclérose en plaques, notamment le nombre d’années nécessaires à chaque individu pour passer du diagnostic à un certain degré d’invalidité.
Après avoir passé au crible plus de sept millions de variantes génétiques, les scientifiques en ont trouvé une qui était associée à une progression plus rapide de la maladie. Cette variante se situe entre deux gènes qui n’ont jamais été associés à la SEP, appelés DYSF et ZNF638. Le premier est impliqué dans la réparation des cellules endommagées et le second aide à contrôler les infections virales. La proximité de la variante avec ces gènes suggère qu’ils pourraient être impliqués dans la progression de la maladie.
« Ces gènes sont normalement actifs dans le cerveau et la moelle épinière, plutôt que dans le système immunitaire », explique le docteur Adil Harroud, auteur principal de l’étude et ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Baranzini. « Nos résultats suggèrent que la résilience et la réparation du système nerveux déterminent l’évolution de la SEP et que nous devrions nous concentrer sur ces parties de la biologie humaine pour trouver de meilleures thérapies.
Ces résultats donnent à la recherche ses premières pistes pour traiter la composante système nerveux de la sclérose en plaques.
« Bien qu’il semble évident que la résistance du cerveau aux lésions détermine la gravité d’une maladie comme la sclérose en plaques, cette nouvelle étude nous a orientés vers les processus clés qui sous-tendent cette résistance », a déclaré le Dr Sawcer.
Une coalition de plus en plus large pour lutter contre la gravité de la SEP
Pour confirmer leurs résultats, les scientifiques ont étudié les caractéristiques génétiques de près de 10 000 autres patients atteints de sclérose en plaques. Ceux qui possédaient deux copies de la variante sont devenus invalides plus rapidement.
D’autres travaux seront nécessaires pour déterminer exactement comment cette variante génétique affecte DYSF, ZNF638 et le système nerveux en général. Les chercheurs collectent également un ensemble encore plus important d’échantillons d’ADN de personnes atteintes de SEP, dans l’espoir de trouver d’autres variantes qui contribuent à l’invalidité à long terme dans la SEP.
« Cela nous donne une nouvelle opportunité de développer de nouveaux médicaments qui pourraient aider à préserver la santé de tous ceux qui souffrent de la SEP », a déclaré Harroud.
Référence : « Locus for severity implicates CNS resilience in progression of multiple sclerosis » par International Multiple Sclerosis Genetics Consortium et MultipleMS Consortium, 28 juin 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06250-x
Auteurs : Adil Harroud a depuis déménagé à l’Université McGill (Canada). Les autres chercheurs de l’UCSF sont Stephen L. Hauser, Jorge R. Oksenberg et Roland G. Henry. D’autres auteurs peuvent être trouvés dans l’article.
Financement : Ce travail a été financé en partie par le NIH/NINDS (R01NS099240), le programme de financement de la recherche et de l’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne et la Société canadienne de la sclérose en plaques.